[发明专利]一种比尼替尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种比尼替尼的合成方法。该方法将2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸与O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺进行缩合反应，将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺与氨水进行氨化反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳进行环合反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯进行取代反应；将得到的N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺先与碘甲烷进行甲基化反应，再与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼。该合成方法路线步骤较短，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

主权项

1.一种比尼替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺：将2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸与O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺在缩合剂、缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺；其中，所述的缩合剂为N,N’‑羰基二咪唑、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、1‑羟基苯并三氮唑、N,N’‑二环己基碳二亚胺或N,N’‑二异丙基碳二亚胺；所述的缚酸剂碱为N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4‑二甲氨基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N‑甲基吗啉或N‑乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4‑二氧六环；其中，2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酸、O‑(2‑叔丁氧基乙基)羟胺、缩合剂、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.8)∶(3.5～5.5)∶(10.0～25.0)；(2)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺与氨水在N‑甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺；其中，所述的氨水的质量百分比浓度为28％；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,3,4‑三氟‑5‑硝基苯甲酰胺、氨水、N‑甲基吡咯烷酮之间的摩尔比为1.0∶(5.5～6.5)∶(5.0～20.0)；(3)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺与甲酸在氢氧化钯碳与溶剂组成的体系中进行环合反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺；其中，所述的氢氧化钯碳的贵金属质量百分比含量为20％；所述的溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或异丙醇；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑2,4‑二氨基‑3‑氟‑5‑硝基苯甲酰胺、甲酸、氢氧化钯碳、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(10～20)∶(0.5～1.0)∶(50.0～80.0)；(4)制备N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯在碱试剂、催化剂、配位剂和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺；其中，所述的碱试剂为碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；所述的催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯或双(三叔丁基膦)钯；所述的配位剂为4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽、双(2‑二苯基膦苯基)醚或4,6‑二(二苯基膦)吩嗪；所述的溶剂为甲苯、1,4‑二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑氨基‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺、4‑溴‑2‑氟‑1‑碘苯、碱试剂、催化剂、配位剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.4)∶(2.2～2.8)∶(0.03～0.05)∶(0.06～0.1)∶(10.0～50.0)；(5)制备比尼替尼：将N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与碘甲烷在碱试剂与溶剂组成的体系中进行甲基化反应，得到N‑(叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺，再将N‑(叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3‑甲基‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺与磷酸进行脱保护反应，得到比尼替尼；其中，所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述的溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；其中，N‑(2‑叔丁氧基乙氧基)‑6‑[(4‑溴‑2‑氟苯基)氨基]‑7‑氟‑3H‑苯并咪唑‑5‑甲酰胺、碘甲烷、碱试剂、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.3)∶(1.4～1.8)∶(15.0～30.0)。