[发明专利]一种合成D-异谷氨酰胺-D-色氨酸的方法

摘要

本发明涉及一种合成D‑异谷氨酰胺‑D‑色氨酸的方法。该方法以H‑D‑Glu‑OR²(化合物I)为原料，采用三苯甲基或其衍生物（Trt’）作为保护基，合成得到中间体Trt’‑D‑Glu‑OR²(化合物 III)。中间体化合物 III与H‑D‑Trp‑OR³(化合物 IV)缩合后得到Trt’‑D‑Glu(D‑Trp‑OR³)‑OR²(化合物V)。化合物 V经酸解、氢解或水解中的一步或两步后得到粗肽，经纯化得到D‑异谷氨酰胺‑D‑色氨酸。该方法具有合成路线短、工艺条件要求低、所涉原料试剂成本低、收率高、副产物少等特点，适合大规模生产D‑异谷氨酰胺‑D‑色氨酸。

主权项

一种合成D‑异谷氨酰胺‑D‑色氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：a)以H‑D‑Glu‑OR²(化合物 I)为原料，用R¹₃SiX¹和有机碱处理后与Trt’X²(化合物 II)反应，得到中间体Trt’‑D‑Glu‑OR²(化合物 III);b)在缩合条件下（缩合试剂、活化试剂和碱），化合物III与H‑D‑Trp‑OR³(化合物 IV)缩合，得到带保护基的二肽Trt’‑D‑Glu(D‑Trp‑OR³)‑OR²(化合物 V)；c)通过下述之一的方法处理化合物V后得到粗肽：1）酸解，2）氢解，3）先经酸解，然后水解或氢解，4）先经水解，然后酸解；d)步骤c）获得的粗肽经纯化后得到H‑D‑iGlu‑D‑Trp‑OH；其中，R²为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2‑丁基、叔丁基、2’‑苯基异丙基、2‑氯三苯甲基、三苯甲基、C5～C10烷基、C3～C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；三个R¹基团各自独立地为C1～C10烷基、C3～C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基；X¹为F、Cl、Br、I、CN、SCN或三氟甲磺酸酯基；Trt’为三苯基甲基或苯环上带有取代基的三苯基甲基；X²为F、Cl、Br、I、CN、SCN或三氟甲磺酸酯基；R³为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2‑丁基、叔丁基、2’‑苯基异丙基、2‑氯三苯甲基、三苯甲基、C5～C10烷基、C3～C10环烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。