[发明专利]用于激酶调节的化合物和方法及其适应症

摘要

描述了化合物和其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对至少一种Raf蛋白激酶是有活性的。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物在抑制Ras突变细胞系的增殖方面是有活性的。也描述了使用其治疗包括与B‑Raf V600E突变蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。也描述了使用其治疗包括与c‑Raf‑1蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括急性疼痛、慢性疼痛或多囊性肾病。

主权项

具有式III的化学结构的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：Y是‑N(R³)(R⁴)；其中：R³是氢和R⁴选自环烷基或环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹²取代；杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹³取代；芳基或芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹⁴取代，任选地，其中在芳环上的两个邻近R¹⁴基团一起形成5元或6元杂环芳香环，其具有1‑4个选自O或N的杂原子；和杂芳基或杂芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹⁵取代；或R¹是低碳烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；R²是氢、氟、氯或任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基；每个R¹²，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH₂、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、‑N(H)‑C(O)‑R²²、‑N(H)‑S(O)₂‑R²³、C(O)‑R²⁴和S(O)₂‑R²⁵；每个R¹³，当存在时，独立地选自氟、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH₂、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、‑N(H)‑C(O)‑R²⁶、‑N(H)‑S(O)₂‑R²⁷、C(O)‑R²⁸、S(O)₂‑R²⁹和任选地用一个或多个R³⁰取代的低碳烷基；每个R¹⁴和R¹⁵，当存在时，独立地选自氟、氯、‑OH、‑NH₂、‑CN、‑NO₂、‑N(H)‑C(O)‑R³¹、‑N(H)‑S(O)₂‑R³²、C(O)‑R³³、S(O)₂‑R³⁴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R³⁵取代的芳基和任选地用一个或多个R³⁶取代的杂芳基；每个R²²、R²³、R²⁶、R²⁷、R³¹和R³²，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R²⁴、R²⁵、R²⁸、R²⁹、R³³和R³⁴，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、‑OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、‑NH₂、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R³⁰，当存在时，独立地是氟、任选地用一个或多个R³⁵取代的芳基或任选地用一个或多个R³⁶取代的杂芳基；和每个R³⁵和R³⁶，当存在时，独立地选自氟、氯、‑OH、‑NH₂、‑CN、‑NO₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单‑烷基氨基、二‑烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基。