[发明专利]用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法

摘要

本申请涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)和(IIIg)的化合物。式(I)的化合物具有以下结构。其中Q、R1、R18、R19、M、A和Y如本文所定义。本申请的化合物可以调节组蛋白脱甲基酶(HDME)的活性，并且可用于预防和/或治疗其中发病机理涉及基因组失调的疾病，例如癌症。

主权项

一种具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物其中：Q选自CO2H、CO2R20、‑CH＝NR12、–W、‑CH2NHR13、–CH＝O和‑CH(OR17)2；M是CH或N；A选自–C(R2)2C(O)‑、‑C(R2)2C(R2)2C(O)‑、C3‑10烷基、‑Z‑C3‑10亚环烷基、‑Z‑亚杂环基、‑Z‑亚杂芳基和‑Z‑亚芳基，其中所述C3‑10烷基、‑Z‑亚环烷基、‑Z‑亚杂环基、‑Z‑亚杂芳基和‑Z‑亚芳基任选地被一个或多个R3取代，或A和Y形成C3‑10环烷基或者杂环；Y选自‑H、‑NR6R7、‑OR7、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；R1选自‑H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和C3‑10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个选自‑OH、芳基、C1‑6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、‑NR6R7、‑F和C3‑6环烷基的取代基所取代；或R1与A‑Y和它所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和C3‑10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自‑OH、芳基、C1‑6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、‑NR6R7、‑F和C3‑6环烷基的取代基取代；或R1和R18与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个独立地选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和C3‑10环烷基的取代基取代的含氮杂环，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立选自‑OH、芳基、C1‑6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、‑NR6R7、‑F和C3‑6环烷基的取代基取代；每个R2独立地选自‑H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和C3‑10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自‑OH、芳基、C1‑6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、‑F、C3‑6环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑OR7、卤素、‑Z‑SR7、‑Z‑SOR7、‑Z‑SO2R7、‑Z‑SO2NR6R7和‑Z‑COOR7的取代基取代；或相邻碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C4‑10环烷基或者杂环；或在同一碳原子上的两个R2取代基与它们所连接的碳原子一起形成C3‑10环烷基或者杂环；或者R2和Y与它们所连接的碳原子一起形成C4‑10环烷基或者杂环；每个R3独立地选自C1‑6烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑OR7、卤素、‑Z‑SR7、‑Z‑SOR7、‑Z‑SO2R7、‑Z‑SO2NR6R7和‑Z‑COOR7，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3‑10环烷基或杂环；Z选自单键、C1‑4亚烷基、亚杂环基和C3‑6亚环烷基；每个R4独立地选自C1‑6烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、C3‑10环烷基、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑H、‑OR7、卤素、‑SR7、‑SOR7、‑SO2R7、‑SO2NR6R7和‑COOR7；每个R5独立地选自C1‑6烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基、‑CN、‑F、‑Cl、‑Br、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑H、‑OR7、‑SR7、‑SOR7、‑SO2R7、‑SO2NR6R7和‑COOR7；每个R6和R7独立地选自‑H、C1‑8烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑杂芳基和‑Z‑芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R8取代；或者R6和R7可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环；每个R8独立地选自C1‑6烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑芳基、‑Z‑NR10R11、‑Z‑C(＝O)‑NR10R11、‑Z‑OR9、卤素、‑CN、‑Z‑SR9、‑Z‑SOR9、‑Z‑SO2R9和‑Z‑COOR9，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个独立地选自C1‑4烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C3‑6环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑芳基、‑Z‑NR10R11、‑Z‑C(＝O)‑NR10R11、‑Z‑OR9、卤素、‑CN、‑Z‑SR9、‑Z‑SOR9、‑Z‑SO2R9和‑Z‑COOR9的取代基取代；其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；每个R9独立地选自‑H、C1‑8烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基和‑Z‑杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；R10和R11中的每一个独立地选自‑H、C1‑6烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、杂芳基和C6‑14芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个R5取代；或R10和R11可以与它们所连接的N原子一起形成任选被一个或多个R4取代的5至7元杂环；当Q为‑CH＝NR12时，R12选自C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑OR7、‑Z‑SR7、‑Z‑SOR7、‑Z‑SO2R7和‑Z‑COOR7，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个R3取代；当Q是‑CH2NHR13时，R13选自‑H、‑C(O)R7、‑C(O)C(O)R7、‑C(O)C(O)OR7、C1‑8烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基和‑Z‑单环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被一个或多个R8取代；或R13是‑CR14R15NR6R7、‑CR14R15CN、或者‑CR14R15OR7，其中每个R14和R15独立地选自‑H、C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、杂环基、杂芳基和C6‑14芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基和芳基任选被一个或多个R3取代；或其中R14和R15与居间碳原子一起形成任选被一个或多个R3取代的C3‑10环烷基或者C5‑10‑环烯基环；当Q是W时，W选自：被R16在N上取代的1,3‑二氮杂环烷‑2‑基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团；被R16在N上取代的1,3‑硫氮杂烷‑2‑基，任选进一步被一个或多个R3取代并任选地含有一个或两个氧代基团；和被R16在N上取代的1,3‑氧氮杂环烷‑2‑基，任选进一步被一个或多个R3取代，并且任选地含有一个或两个氧代基团，其中在所有三种情形中，在同一碳原子上的两个R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3‑10环烷基或杂环；R16选自‑H、‑C(O)R7、‑C(O)C(O)R7和‑C(O)C(O)OR7；当Q是‑CH(OR17)2时，每个R17独立地是R3；或其中两个R17与居间的‑O‑CH‑O‑一起形成任选地被一个或多个R3取代并任选地含有一至两个氧代基团的杂环；R18选自‑H、C1‑6烷基、C1‑6氟烷基、C1‑6羟烷基、C2‑7烯基、C2‑7炔基、C3‑7环烷基和C3‑7氧烷基；或R18和A与它们所连接的原子一起形成杂环；或R18和Y与它们所连接的原子一起形成杂环；或者R18和R1与它们所连接的原子一起形成杂环；R19选自C1‑8烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基和C3‑10环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基任选被一个或多个独立地选自芳基、C1‑6烷氧基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C3‑6环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基、‑Z‑杂芳基、‑Z‑NR6R7、‑Z‑C(＝O)‑NR6R7、‑Z‑NR6‑C(＝O)‑R7、‑Z‑C(＝O)‑R7、‑Z‑OR7、卤素、‑Z‑SR7、‑Z‑SOR7、‑Z‑SO2R7、‑Z‑SO2NR6R7和‑Z‑COOR7的取代基取代；并且可以任选地通过与Y或A连接形成环芳结构；和当Q是CO2R20时，R20选自C1‑8烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4羟烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑10环烷基、‑Z‑杂环基、‑Z‑芳基和‑Z‑杂芳基，其中所述C1‑8烷基、C3‑10环烷基和杂环基任选被一个或多个R4取代，并且其中所述杂芳基和芳基任选被一个或多个如上所定义的R5取代。