[发明专利]作为MDM2抑制剂的螺吡咯烷

摘要

描述了用作MDM2/p53相互作用抑制剂的螺吡咯烷(Ⅰ)并提供了用于诸如癌症和视网膜黄斑变性疾病等疾病的治疗的有用试剂。本文中的本发明化合物具有通式(Ⅰ)。进一步描述了药物组合物，其包括一种或多种的本发明化合物、药学上可接受的盐或前体药物和/或药物上可接受的载体或辅料。

主权项

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物或其药学上可接受的盐为：外消旋乙基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑甲基丙‑1‑烯基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑甲基丙‑1‑烯基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑甲基丙‑1‑烯基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋乙基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2S)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2S)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋(4‑乙氧羰基‑2‑甲氧基‑苯基)(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(3‑氟‑2,2‑二甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋4‑[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(3‑氟‑2,2‑二甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(3‑氟‑2,2‑二甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；手性4‑[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(3‑氟‑2,2‑二甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基‑3‑甲氧基‑苯甲酸；手性(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(3‑氟‑2,2‑二甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；手性乙基‑4‑[[(2'R,3'R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑2,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；手性4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；手性(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2R)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋叔丁基(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酸酯；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酸；外消旋甲基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]苯甲酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑N‑[4‑(2‑羟基乙氧基)苯基]‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋甲基5‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]噻吩‑2‑羧酸酯；外消旋5‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]噻吩‑2‑羧酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(5‑氨甲酰基‑2‑噻吩基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋甲基5‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]吡啶‑2‑羧酸酯；外消旋5‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]吡啶‑2‑羧酸；外消旋甲基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；手性4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋甲基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑氟‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑氟‑苯甲酸；外消旋甲基4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑氟‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑(2‑氰基‑2‑甲基‑丙基)‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑氯‑苯甲酸；外消旋甲基‑4‑[[(2'R,3'R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑(3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基‑丙基)螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；外消旋4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基‑丙基)螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑(3,3,3‑三氟‑2,2‑二甲基‑丙基)螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；手性甲基‑4‑[[(2'R,3'R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2S)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑2,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸酯；手性4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2S)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；手性(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2‑氧代‑5'‑[(2S)‑3,3,3‑三氟‑2‑甲基‑丙基]螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺；外消旋4‑{[6‑氯‑4'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2'‑(1‑氟甲基‑环丙基甲基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑螺[吲哚‑3,3'‑吡咯烷]‑5'‑羰基]‑氨基}‑3‑甲氧基‑苯甲酸甲酯；外消旋4‑{[6‑氯‑4'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2'‑(1‑氟甲基‑环丙基甲基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑螺[吲哚‑3,3'‑吡咯烷]‑5'‑羰基]‑氨基}‑3‑甲氧基‑苯甲酸；外消旋‑6‑氯‑4'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑2'‑(1‑氟甲基‑环丙基甲基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑螺[吲哚‑3,3'吡咯烷]‑5'‑羧酸(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑酰胺；手性4‑[[(2'R,3R,3'S,5'S)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑[[1‑(氟甲基)环丙基]甲基]‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羰基]氨基]‑3‑甲氧基‑苯甲酸；或手性(2'R,3R,3'S,5'S)‑N‑(4‑氨甲酰基‑2‑甲氧基‑苯基)‑6‑氯‑3'‑(3‑氯‑2‑氟‑苯基)‑5'‑[[1‑(氟甲基)环丙基]甲基]‑2‑氧代‑螺[二氢吲哚‑3,4'‑吡咯烷]‑2'‑羧酰胺。