[发明专利]一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法

摘要

本发明公开了一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法。本发明所述的方法包括维纳卡兰盐酸盐粗品的制备以及通过碱化、非极性溶剂萃取、酸化、混合溶剂打浆的方法进行精制得到合格产品的步骤。本发明方法操作简单、条件温和、易于工业化生产，且产品的纯度达到99.9％，总杂和单杂均小于0.1％，能够达到药品制备所需的质量要求，同时避免了使用重金属，利于注射剂型的开发。

主权项

一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，包括以下步骤：(1)将化合物A‑1与氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于‑5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为保护基团；(2)将化合物B‑1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于‑5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于‑5～35℃下进行亲核取代反应9‑12小时，得到化合物D，其中，PG为保护基团，LG为离去基团；(4)将化合物D和脱保护试剂加入到溶剂中，于‑5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为保护基团；(5)将化合物C‑1与化合物C‑2加入到溶剂中，于20～55℃下反应15～17小时，得到化合物C；(6)将化合物E加入到溶剂中，室温搅拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入酰氯，于20～55℃下进行环化反应2～6小时，得到化合物F；(7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于‑5～85℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物G；(8)将化合物G加入到盐酸/醇溶液中，成盐反应12～36小时，得到化合物G的盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐粗品；(9)将步骤(8)得到的维纳卡兰盐酸盐粗品溶于碱性水溶液中，搅拌至完全溶解，然后用非极性溶剂提取杂质，静置分层，分液，水相用非极性溶剂再次萃取1‑3次后，水相加入有机溶剂搅拌，静置分层，水相用有机溶剂再次萃取1‑2次后，合并有机相，干燥，过滤，滤液中加入酸进行酸化成盐，减压蒸出溶剂，向残留物中加入混合溶剂打浆后得到精制的维纳卡兰盐酸盐；其中，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾饱和水溶液中的一种或两种以上的混合；其中，所述的非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种；其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合；其中，所述的酸为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液、盐酸/异丙醇溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液或盐酸/四氢呋喃溶液中的一种；其中，所述的混合溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的任意两种或两种以上的混合，优选的，所述的混合溶剂为丙酮/乙腈、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/乙腈、乙腈/乙酸乙酯/甲基叔丁基醚、丙酮/乙腈/乙酸乙酯/、四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、四氢呋喃/丙酮/乙腈或四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈的混合溶液，更优选为体积比1:1混合的丙酮/乙腈、体积比1:2:4混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:7混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:2混合的四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈或体积比1:1:2混合的丙酮/乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液。