[发明专利]一种帕比司他的合成方法

摘要

本发明公开了一种帕比司他合成方法，包括2-甲基色胺或其盐酸盐的合成步骤：以2-甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯或溴乙酰溴反应，经与邻苯二甲酰亚胺钾反应，后得到2-甲基色胺。本发明的技术方案，避免了毒性原料对帕比司他产品安全性的影响，同时，提供了适于工业化生产的合成方法。

主权项

一种帕比司他的合成方法，包括2‑甲基色胺或2‑甲基色胺盐酸盐的下列合成步骤：(1)以2‑甲基吲哚为原料，与氯乙酰氯反应，得到2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮；(2)2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮；(3)2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑氧代乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮与甲胺反应，得到2‑氨基‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮；(4)2‑氨基‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到2‑甲基色胺；或2‑甲基色胺与HCl反应得到2‑甲基色胺盐酸盐；或者(2’)2‑氯‑1‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙酮在三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系还原体系下发生还原反应，得到3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚；(3’)3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮；(4’)2‑[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]异二氢吲哚‑1，3‑二酮与甲胺反应，得到2‑甲基色胺；或2‑甲基色胺与HCl反应得到2‑甲基色胺盐酸盐；2‑甲基色胺或其盐酸盐与(E)‑3‑(4‑甲酰苯基)丙烯酸甲酯、或者(E)‑3‑[4‑(氯代甲基)苯基]丙烯酸甲酯、(E)‑3‑[4‑(溴代甲基)苯基]丙烯酸甲酯反应，再与HCl反应，得到(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐；(E)‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐在无机碱存在下与羟胺反应，得到(E)‑N‑羟基‑3‑[4‑[[[2‑(2‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙烯酰胺即帕比司他。