[发明专利]蛋白多肽类药物N端定点聚乙二醇修饰的方法

摘要

本发明公开了一种蛋白多肽类药物N端定点聚乙二醇修饰的方法，包括如下步骤：(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有邻羟基、α‐羟基酸、β‐氨基醇或α‐氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体；(2)将聚乙二醇中间体用氧化剂氧化为末端具有活性醛基的聚乙二醇醛类衍生物，而后用于蛋白多肽类药物N端的定点聚乙二醇修饰，经还原剂的还原胺化作用即可获得稳定结构的聚乙二醇化蛋白多肽类药物，上述将聚乙二醇活性修饰剂的制备与其对蛋白多肽类药物的修饰需前后紧密衔接。本发明可避免很多聚乙二醇醛类衍生物因储存不当容易失效的问题，且周期短、成本低。

主权项

1.一种蛋白多肽类药物N端定点聚乙二醇修饰的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将PEG的端羟基转变为活性更高的基团得到PEG活性中间体，然后用PEG活性中间体与具有邻羟基、α‑羟基酸、β‑氨基醇或α‑氨基酮结构的小分子化合物反应获得聚乙二醇中间体，所述聚乙二醇中间体的结构式①或②如下：或其中，n为10～3000的整数，m为0～5的整数；k为2～8的整数，表示聚乙二醇链的数目；R为羟基、烷氧基、芳烷氧基，或者是氨基、羧基、氰基、卤素、环氧化物、马来酰亚胺、吡啶基二硫化物、对甲苯磺酸酯、甲基磺酸酯、对硝基苯碳酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、N‑琥珀酰亚胺基氧、磺基‑N‑琥珀酰亚胺基氧、1‑苯并三唑基氧、1‑咪唑基氧、对硝基苯基氧的一种或多种；X为醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键、硫脲键的一种或多种组成的连接基团，或者是具有双功能官能团的连接基团；Y为聚乙二醇中间体的末端基团，具有邻羟基、α‑羟基酸、β‑氨基醇或α‑氨基酮结构；Z为连接多个聚乙二醇链的小分子连接基团，具有多个活性基团，包括苹果酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、寡聚氨基酸中的一种或多种；(2)将聚乙二醇中间体用氧化剂氧化为末端具有活性醛基的聚乙二醇醛类衍生物，而后用于蛋白多肽类药物N端的定点聚乙二醇修饰，经还原剂的还原胺化作用即可获得稳定结构的聚乙二醇化蛋白多肽类药物，上述将聚乙二醇活性修饰剂的制备与其对蛋白多肽类药物的修饰需前后紧密衔接；另外在合成聚乙二醇中间体时，所述PEG活性中间体与小分子之间的连接键是醚键、硫醚键、氨基键、酰胺键、酯键、硫代酯键、碳酸酯键、氨基甲酸酯键或硫脲键的一种或多种；所述PEG活性中间体上的活性基团包括氨基、羧基、对硝基苯碳酸酯、磺酸酯、膦酸酯、氰基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、硝酸酯、亚硝酸酯、卤素、硫酸酯、卤代硫酸酯、硝酸酯、卤代亚硫酸酯、N‑琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基的一种或多种；所述PEG活性中间体是两端具有相同或不同功能基团的PEG活性中间体，或是单端封闭的PEG活性中间体。