[发明专利]作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物

摘要

本发明涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。

主权项

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A、B和D独立地是CH或N；R₁选自：‑氢；‑(C₁‑C₆)烷基；‑NR₇R₈(C₁‑C₆)烷基‑；‑(C₂‑C₄)烯基；‑苯基(C₁‑C₆)烷基‑，其中该苯基环任选地被基团NR₁₅R₁₆(C₁‑C₆)烷基‑或被N⁺R₁₅R₁₆R₁₇(C₁‑C₆)烷基‑取代；‑‑CH₂(CH₂)_nOH；‑‑(CH₂)_nCONR₅R₆；‑‑(CH₂)_nSO₂NR₅R₆；‑基团‑CH₂‑(CH₂)_nNR₅SO₂R₆；‑‑(CH₂)_t‑(C₆H₄)‑SO₂(C₁‑C₄)烷基；‑‑(CH₂)_rSO₂(C₁‑C₄)烷基，其中该(C₁‑C₄)烷基任选地被基团‑NR₁₅R₁₆或‑N⁺R₁₅R₁₆R₁₇取代；‑‑SO₂‑苯基，其中该苯基环任选地被NR₇R₈(C₁‑C₆)烷基‑取代；和‑基团‑(CH₂)_n‑W，其中W是5‑6‑元杂芳基环，其任选地被基团‑SO₂(C₁‑C₄)烷基取代；n是1、2或3；t是0、1、2或3；r是0、1、2、3或4；R₅选自氢、(C₁‑C₆)烷基、NR₁₆R₁₅(C₁‑C₆)烷基‑和N⁺R₁₇R₁₅R₁₆(C₁‑C₆)烷基‑；R₆是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₇选自氢、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷基羰基‑、‑SO₂(C₁‑C₄)烷基和NR₁₆R₁₅(C₁‑C₆)烷基‑；R₈是氢或(C₁‑C₆)烷基；或者，R₇和R₈与它们所连接的氮原子一起可以形成(C₅‑C₇)杂环烷基环系，其任选地被一个或多个(C₁‑C₆)烷基或氧代基团取代；R₁₆是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₅是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₁₇是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₃是基团氰基或基团‑C(O)‑XR₄；X是选自‑O‑、‑(CH₂)‑和‑NH‑的二价基团；R₄是选自如下的基团：‑氢；‑(C₁‑C₆)烷基；‑式‑[Alk¹]‑Z的基团，其中Alk¹是(C₁‑C₄)亚烷基基团，且Z是：(iii)‑NR₉R₁₀，其中R₉和R₁₀独立地是氢、(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₆)环烷基，其中(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₆)环烷基基团任选地被1‑4个基团R₃₅取代，所述基团R₃₅独立地选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R₉和R₁₀与它们所连接的氮一起形成单环(C₅‑C₇)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且其任选地被1‑4个基团R₃₅取代，所述基团R₃₅独立地选自：(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或(iv)‑N⁺R₁₁R₁₂R₁₃，其中R₁₁、R₁₂和R₁₃各自独立地是(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₆)环烷基，其中该(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₆)环烷基基团任选地被1‑4个基团R₃₆取代，所述基团R₃₆独立地选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或R₁₁、R₁₂和R₁₃中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C₅‑C₇)杂环，其可以包含另一个选自N、O和S的杂原子，且R₁₁、R₁₂和R₁₃中的另一个是(C₁‑C₆)烷基或任选取代的(C₃‑C₆)环烷基，其中该单环(C₅‑C₇)杂环、(C₁‑C₆)烷基或(C₃‑C₆)环烷基基团任选地被1‑4个基团R₃₆取代，所述基团R₃₆独立地选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；‑式‑(CH₂)_q‑[Q]‑(CH₂)_pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1‑3的整数，p是0或1‑3的整数，且Q是选自‑O‑、亚苯基、(C₅‑C₇)亚杂环烷基、(C₃‑C₆)环烷基和亚吡啶基的二价基团，其中该亚苯基、(C₅‑C₇)亚杂环烷基、(C₃‑C₆)环烷基和亚吡啶基任选地被1‑4个基团R₃₇取代，所述基团R₃₇独立地选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；R₂选自[或其异构体][或其异构体][或其C‑连接的异构体][或其C‑连接的异构体][或其C‑连接的异构体]j是0或1‑4的整数；y是0或1‑4的整数；G是选自‑O‑、‑(SO₂)‑、NR₂₅、价键、C₂‑C₆‑亚烯基、C₂‑C₆‑亚炔基、(C₃‑C₆)亚环烷基、单环或双环亚杂环烷基、‑[CONR₂₅]‑和‑[NR₂₅CO]‑的二价连接基；R₂₄是氢或(C₁‑C₆)烷基，其任选地被一个或多个选自‑OR₃₁、‑SO₂R₃₁、‑CO₂R₃₁、‑CONR₃₁R₃₂和‑SO₂NR₃₁R₃₂的基团取代；R₂₅是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₂₂选自：(C₁‑C₆)烷基，其任选地被一个或多个基团(C₃‑C₆)环烷基、苯基、苄基、CN、‑OR₂₆、‑SO₂R₂₆、‑CO₂R₂₆、‑CONR₂₆R₂₇或‑SO₂NR₂₆R₂₇取代；(C₃‑C₁₀)环烷基，其任选地被一个或多个基团‑OR₂₆、‑SO₂R₂₆、‑CO₂R₂₆、‑CONR₂₆R₂₇或‑SO₂NR₂₆R₂₇取代；(C₄‑C₇)杂环烷基，其任选地被一个或多个基团‑OR₂₆、‑SO₂R₂₆、‑CO₂R₂₆、‑CONR₂₆R₂₇或‑SO₂NR₂₆R₂₇取代；芳基，其任选地被‑OH取代；和杂芳基，其任选地被‑OH取代；R₂₆和R₂₇独立地是氢或(C₁‑C₆)烷基；或者，R₂₂和R₃₈与它们所连接的氮原子一起可以形成5‑11‑元饱和单环或双环杂环或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、‑OR₂₈、卤素、‑SO₂R₃₃、‑CO₂R₃₃、‑CONR₃₃R₃₄、‑SO₂NR₃₃R₃₄、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃和R₃₄独立地是氢或(C₁‑C₆)烷基；R₃₈是‑H或1或2个选自(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基；或者，R₃₈和R₄₀，在它们为‑(C₁‑C₆)烷基时，连接形成6‑元芳基环；R₃₉是‑(C₁‑C₆)烷基‑杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自‑CN、‑C(＝O)、(C₁‑C₆)烷基、(C₁‑C₆)烷氧基、羟基、羟基‑(C₁‑C₆)烷基、‑OR₂₈、卤素、‑SO₂R₃₃、‑CO₂R₃₃、‑CONR₃₃R₃₄、‑SO₂NR₃₃R₃₄、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；R₄₀选自‑CN、‑(C₁‑C₆)烷基、‑SO₂(C₁‑C₆)烷基和‑SO₂NR₂₄R₂₅；其中A、B和D中的仅两个可以同时为氮原子；其中如果一个或多个基团N⁺R₁₁R₁₂R₁₃‑或N⁺R₁₅R₁₆R₁₇‑存在，则它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；其中如果存在于一个以上基团中，则基团R₅‑R₃₈和n可以具有相同或不同的含义，且条件是当R₄₀是‑(C₁‑C₆)烷基时，那么两个R₃₈取代基均为‑(C₁‑C₆)烷基。