[发明专利]作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮

摘要

本发明涉及作为BET蛋白（尤其是BRD4蛋白）和极体样激酶（尤其是Plk-1蛋白）的双重抑制剂的通式(I)的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮，其中A、X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n各自如在说明书中所定义，涉及用于制备根据本发明的化合物的中间体，涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物，和涉及它们在过度增生性疾病的情况下、特别是在肿瘤疾病的情况下的预防和治疗用途。此外，本发明涉及根据本发明的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎症疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。

主权项

通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐其中A代表‑NH‑或‑O‑，R¹代表‑C(=O)NR⁸R⁹或‑S(=O)₂NR⁸R⁹基团，或者代表噁唑啉‑2‑基，其可以任选地被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或二取代，或者代表5元单环杂芳基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷基硫基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基硫基‑、‑NR¹⁰R¹¹、‑C(=O)OR¹²、‑C(=O)N¹⁰R¹¹、‑C(=O)R¹²、‑S(=O)₂R¹²、‑S(=O)₂NR¹⁰R¹¹，R²代表氢、卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、C₁‑C₄‑烷基硫基‑或卤代‑C₁‑C₄‑烷基硫基‑，R³代表卤素、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑或氰基，R⁴代表甲基‑或乙基‑，R⁵代表氢或C₁‑C₃‑烷基‑，R⁶代表氢或C₁‑C₃‑烷基，或者R⁵和R⁶与它们所连接的碳原子一起代表C₃‑C₆‑环烷基，R⁷代表C₁‑C₆‑烷基‑，其可以任选地被苯基‑、C₃‑C₈‑环烷基‑、或4‑8元杂环烷基‑单取代，其中苯基‑本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：卤素、氰基、C₁‑C₄‑烷基‑、C₂‑C₄‑烯基‑、C₂‑C₄‑炔基‑、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑，且其中C₃‑C₈‑环烷基‑和4‑8元杂环烷基‑本身可以任选地被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或二取代，或者代表C₃‑C₈‑环烷基‑或4‑8元杂环烷基‑，其可以任选地被C₁‑C₃‑烷基‑单取代或二取代，R⁸代表C₁‑C₆‑烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单‑、二‑或三‑取代：羟基、氧代、氟、氰基、C₁‑C₄‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₄‑烷氧基‑、‑NR¹⁰R¹¹、C₃‑C₈‑环烷基‑、C₄‑C₈‑环烯基‑、4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C₅‑C₁₁‑螺环烷基‑、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基‑、C₆‑C₁₂‑二环烷基‑、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基‑、苯基‑或5‑6元杂芳基‑，其中C₃‑C₈‑环烷基‑、C₄‑C₈‑环烯基‑、4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C₅‑C₁₁‑螺环烷基‑、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基‑、C₆‑C₁₂‑二环烷基‑、C₆‑C₁₂‑杂二环烷基‑可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、氟‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑或‑NR¹⁰R¹¹，且其中苯基和5‑6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、三氟甲基‑、C₁‑C₃‑烷基‑、C₁‑C₃‑烷氧基‑，或者代表C₃‑C₆‑烯基或C₃‑C₆‑炔基，或者代表氟‑C₁‑C₃‑烷基‑，其可以任选地被氰基或羟基单取代，或者代表C₃‑C₈‑环烷基‑、C₄‑C₈‑环烯基‑、C₅‑C₁₁‑螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑环烷基‑或C₆‑C₁₂‑二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C₁‑C₃‑烷基，C₁‑C₃‑烷氧基、三氟甲基、‑NR¹⁰R¹¹，或者代表4‑8元杂环烷基‑、4‑8元杂环烯基‑、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基‑或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、氟‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑和‑NR¹⁰R¹¹，R⁹代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C₁‑C₃‑烷氧基‑相同或不同地单取代或二取代的C₁‑C₃‑烷基‑，或代表氟‑C₁‑C₃‑烷基，或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起代表4‑8元杂环烷基，4‑8元杂环烯基‑、C₅‑C₁₁‑杂螺环烷基‑、桥连的C₆‑C₁₂‑杂环烷基‑或C₆‑C₁₂‑杂二环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、氟‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑、C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑或‑NR¹⁰R¹¹，R¹⁰和R¹¹彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C₁‑C₃‑烷氧基‑相同或不同地单取代或二取代的C₁‑C₃‑烷基，或代表氟‑C₁‑C₃‑烷基，或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的氮原子一起代表4‑8元杂环烷基‑，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C₁‑C₃‑烷基‑、氟‑C₁‑C₃‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、环丙基甲基‑、C₁‑C₃‑烷基羰基‑或C₁‑C₄‑烷氧基羰基‑，R¹²代表C₁‑C₆‑烷基‑或苯基‑C₁‑C₃‑烷基‑，且n代表0或1。