[发明专利]用于生产化学修饰的肝素的新方法

摘要

本发明涉及用于生产具有约4.6至约6.9kDa的平均分子量和小于约10IU/mg的抗因子Xa活性的肝素衍生物的方法，其包括氧化未分级肝素、解聚和还原所产生的末端基团的步骤。

主权项

1.一种用于制备具有4.6至6.9kDa的平均分子量和小于10IU/mg的抗因子Xa活性的肝素衍生物的方法，其中肝素衍生物具有-如下式I所示的主要出现的二糖，其中并且n为2至20的整数，对应于1.2和12kDa之间的分子量；以及-在1H NMR谱5.0ppm至6.5ppm区域中的信号，所述信号相对于未分级肝素1H NMR谱在5.42ppm的信号具有小于或等于4％的强度，所述方法包括以下连续步骤：(i)通过加入氧化剂氧化未分级肝素的酸性水溶液；(ii)通过使步骤(i)的产物与碱形成碱性溶液解聚氧化的肝素；(iii)将来自步骤(ii)的所述溶液维持在碱性pH中持续所需要的一段时间以提供具有上述范围内的分子量的解聚的肝素，通过分析所述溶液，或者参考之前进行的基本上相同的步骤(iii)，确定步骤(iii)中所述的一段时间；以及(iv)通过将氢化物还原剂加入至获得自步骤(iii)的溶液中还原所述解聚的肝素的末端醛基，其中控制步骤(i)结束和步骤(iv)开始之间的一段时间以使残余氧化剂的作用最小化。