[发明专利]稠合四环溴结构域抑制剂

摘要

本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐其中R1、R2、R6、Y1、Y2、A1、A2、A3、和A4具有说明书中定义的任意值，其用作治疗疾病和病症包括炎性疾病、癌症和AIDS的试剂。还提供了包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

主权项

式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1‑C3烷基；R2为H；Y1为CR3；R3为H；Y2为CR4R5；R4为H；和R5为H、氘、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)R5a、‑C(O)OR5a、‑C(O)NR5bR5c、‑S(O)R5d、‑S(O)2R5a、‑S(O)2NR5bR5c或G1；其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：G1、‑C(O)R5a、‑C(O)OR5a、‑C(O)NR5bR5c、‑C(O)N(R5b)NR5bR5c、‑S(O)R5d、‑S(O)2R5a、‑S(O)2NR5bR5c、‑OR5a、‑OC(O)R5d、–NR5bR5c、N(R5b)C(O)R5d、N(R5b)SO2R5d、N(R5b)C(O)OR5d、N(R5b)C(O)NR5bR5c、N(R5b)SO2NR5bR5c和N(R5b)C(NR5bR5c)=NR5bR5c；R5a、R5b和R5c在每次出现时各自独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1或‑(C1‑C6亚烷基)‑G1；R5d在每次出现时各自独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G1或‑(C1‑C6亚烷基)‑G1；G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G1各自任选被1、2、3、4或5个R1g基团取代；R6为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)R6a、‑C(O)OR6a、‑C(O)NR6bR6c、‑S(O)2R6a、‑S(O)2NR6bR6c或G2；其中所述C1‑C6烷基、C2‑C6烯基和C2‑C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代： G2、‑C(O)R6a、‑C(O)OR6a、‑C(O)NR6bR6c、‑C(O)N(R6b)NR6bR6c、‑S(O)R6d、‑S(O)2R6a、‑S(O)2NR6bR6c、‑OR6a、‑OC(O)R6d、–NR6bR6c、N(R6b)C(O)R6d、N(R6b)SO2R6d、N(R6b)C(O)OR6d、N(R6b)C(O)NR6bR6c、N(R6b)SO2NR6bR6c和N(R6b)C(NR6bR6c)=NR6bR6c；R6a、R6b和R6c在每次出现时各自独立地为H、烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤代烷基、G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑G2、–(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；R6d在每次出现时独立地为烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤代烷基、G2、‑(C1‑C6亚烷基)‑G2、–(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；G2在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G2各自任选被1、2、3、4或5个R2g基团取代；A1为C(R7) 或N；A2为C(R8)；A3为C(R9) 或N；和A4为C(R10)；其中A1和A3中的零、一或两个为N；R7、R8、和R9各自独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、‑ORy1、‑OC(O)Ry2、‑OC(O)NRy3Ry4、‑SRy1、‑S(O)2Ry1、‑S(O)2NRy3Ry4、‑C(O)Ry1、‑C(O)ORy1、‑C(O)NRy3Ry4、‑NRy3Ry4、‑N(Ry3)C(O)Ry2、‑N(Ry3)S(O)2Ry2、‑N(Ry3)C(O)O(Ry2)、‑N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、‑N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑CN、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORy1、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Ry2、–(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ry1、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ry1、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORy1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)Ry2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)S(O)2Ry2、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)O(Ry2)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)C(O)NRy3Ry4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Ry3)S(O)2NRy3Ry4、–(C1‑C6亚烷基)‑CN或‑(C1‑C6亚烷基)‑G3；Ry1、Ry3和Ry4在每次出现时各自独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；Ry2在每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G3、‑(C1‑C6亚烷基)‑G3、–(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd；G3在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；和G3基团各自任选被1、2、3、4或5个R4g基团取代；R10为H、C1‑C3烷基或卤素；R1g、R2g、和R4g在每次出现时独立地选自：氧代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、G2a、‑ORa、‑OC(O)Rb、‑OC(O)NRcRd、‑SRa、‑S(O)2Ra、‑S(O)2NRcRd、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRcRd、‑NRcRd、‑N(Re)C(O)Rb、‑N(Re)S(O)2Rb、‑N(Re)C(O)O(Rb)、‑N(Re)C(O)NRcRd、‑N(Re)S(O)2NRcRd、–(C1‑C6亚烷基)‑CN、–(C1‑C6亚烷基)‑G2a、–(C1‑C6亚烷基)‑ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Ra、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Ra、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORa、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRcRd、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)Rb、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2Rb、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)O(Rb)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)C(O)NRcRd、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Re)S(O)2NRcRd或‑(C1‑C6亚烷基)‑CN；Ra、Rc、Rd和Re在每次出现时各自独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G2a或–(C1‑C6亚烷基)‑G2a；Rb在每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、G2a或–(C1‑C6亚烷基)‑G2a；G2a在每次出现时各自独立地为芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；和G2a基团各自任选被1、2、3、4或5个R3g基团取代；R3g在每次出现时独立地为氧代、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、NO2、‑ORz1、‑OC(O)Rz2、‑OC(O)NRz3Rz4、‑SRz1、‑S(O)2Rz1、‑S(O)2NRz3Rz4、‑C(O)Rz1、‑C(O)ORz1、‑C(O)NRz3Rz4、‑NRz3Rz4、‑N(Rz3)C(O)Rz2、‑N(Rz3)S(O)2Rz2、‑N(Rz3)C(O)O(Rz2)、‑N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、‑N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4、–(C1‑C6亚烷基)‑ORz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)Rz2、–(C1‑C6亚烷基)‑OC(O)NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2Rz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑S(O)2NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)Rz1、–(C1‑C6亚烷基)‑C(O)ORz1、‑(C1‑C6亚烷基)‑C(O)NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRz3Rz4、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)Rz2、‑(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)S(O)2Rz2、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)O(Rz2)、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)C(O)NRz3Rz4、–(C1‑C6亚烷基)‑N(Rz3)S(O)2NRz3Rz4或–(C1‑C6亚烷基)‑CN；Rz1、Rz3和Rz4在每次出现时各自独立地为H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基；和Rz2在每次出现时独立地为C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C1‑C6卤代烷基，其中：所述环烷基是指单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基，单环环烷基是含3‑8个碳原子的碳环环体系；双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基；螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二个单环环烷基环；所述环烯基是指单环或双环烃环基，单环环烯基具有四‑、五‑、六‑、七‑或八个碳原子和零个杂原子；双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或者为与单环环烯基稠合的单环环烯基；所述芳基是指苯基、萘基、与单环环烷基稠合的苯基或与单环环烯基稠合的苯基；所述杂芳基是指含有选自氧、硫和氮的杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基，单环杂芳基是五‑或六‑元单环，双环杂芳基是与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基；所述杂环是指单环的杂环、双环的杂环和螺杂环基团，单环的杂环是含至少一个杂原子的三‑、四‑、五‑、六‑、七‑或八‑元碳环的环，所述杂原子独立地选自O、N和S；双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环的环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环；螺杂环为单环杂环，其中单环杂环的环的相同碳原子上的两个取代基以及所述碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环、或双环杂环的第二个环体系。