[发明专利]一种合成米诺磷酸中间体的方法

摘要

本发明属化学合成领域，涉及化学合成技术，具体涉及米诺磷酸中间体的制备方法。本发明针对米诺磷酸现有方法合成路线较长，成本较高的缺点，提供了一种有效的三组分串联反应合成米诺磷酸中间体的方法，包括在酸催化作用下先将化合物II、III缩合成V，化合物V再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物I，化合物I按照成熟的工艺路线，进一步转化为米诺磷酸，该方法步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。

主权项

一种合成米诺磷酸中间体的方法，其特征在于，制备米诺磷酸前体式(Ⅰ)化合物，即烷基2‑(咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)酸酯：其包括：在酸催化作用下先将化合物Ⅱ、Ⅲ缩合成Ⅴ，化合物Ⅴ再与化合物Ⅳ在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物Ⅰ，化合物Ⅰ进一步转化为米诺磷酸，其反应路线如下：其中R选自氢，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或苄氧基；其中，在第一步的化合物Ⅱ与Ⅲ反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种；反应催化剂为质子酸，选自对甲基苯磺酸或樟脑磺酸；在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种；采用的催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、Cu(OTf)2、CuSO4、Cu(OAc)2、CuF2、CsF、CuF2、CaF2、BaF2、MgF2、NiCl2、AgOTf、PdCl2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3)4、FeCl3、CeCl3、Zn(OTf)2、InCl3中的一种或几种；添加剂选自N,N‑二甲基甘氨酸、2‑吡啶甲酸、噻吩‑2羧酸、BF3˙Et2O、Et3N、i‑Pr2NEt、TMEDA、I2、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1,10‑菲绕啉、2,2’‑联吡啶、N,N‑二甲基乙醇胺、R‑1,1'‑联‑2‑萘酚、S‑1,1'‑联‑2‑萘酚、(±)‑1,1'‑联(2‑萘酚)、1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、Me2S、Bu2S、3‑甲硫基丙酸乙酯、2‑萘酚、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3‑硝基笨硼酸、苯酚、2‑(羟甲基)苯硼酸环状单酯、(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯、(R)‑2‑哌啶基‑1,1,2‑三苯基乙醇中的一种或几种；反应所用试剂中含催化剂与添加剂组合，选自：CuI与R‑1,1'‑联‑2‑萘酚、S‑1,1'‑联‑2‑萘酚或(±)‑1,1'‑联‑2‑萘酚中一种，其用量为化合物Ⅴ摩尔量的5％～100％；在第三步反应中，化合物I经水解、双磷酸化制备米诺磷酸。