[发明专利]一种高收率的17α‑羟基黄体酮的简捷制备方法

摘要

本发明涉及一种高收率的17α‑羟基黄体酮的简捷制备方法。该方法以4‑雄烯二酮为初始原料，对4‑雄烯二酮的17位羰基通过与丙酮氢醇进行氰醇化加成反应，得17‐α羟基‐17‐β氰基雄甾‐4‐烯‐3‐酮，再对C3位羰基进行缩酮保护反应，得缩酮产物；将该缩酮产物直接与氯化锌甲烷进行甲基化反应，再水解得17α‑羟基黄体酮；本发明工艺流程短、收率高、产品纯度高；反应条件温和、成本低廉、能耗低，特别适用于工业化生产。

主权项

一种17α‑羟基黄体酮的制备方法，以4‑雄烯二酮为初始原料，包括以下步骤：(1)对4‑雄烯二酮(I)的17位羰基通过与丙酮氰醇进行氰醇化加成反应，得17‑α羟基‑17‑β氰基雄甾‑4‑烯‑3‑酮(II)，再对C3位羰基进行缩酮保护反应，得缩酮产物(III)；所述的氰醇化加成反应是在甲醇溶剂中，4‑雄烯二酮与丙酮氰醇按质量比1:2‑2.5加入，在氢氧化钾存在下，搅拌反应，控制温度40‑50℃，在50℃下保温反应5‑6h，反应完毕，降温至0℃，压滤，洗涤，干燥得17‑α羟基‑17‑β氰基雄甾‑4‑烯‑3‑酮(II)；所述的缩酮保护反应是在原甲酸三乙酯溶剂中、对甲苯磺酸存在下，按质量比1:3‑3.5加入17‑α羟基‑17‑β氰基雄甾‑4‑烯‑3‑酮(II)与乙二醇保护剂，于温度10‑15℃，反应20‑24h；反应完毕，调节pH＝7‑8，压滤，洗涤，干燥，得固体缩酮产物(Ⅲ)；(2)在四氢呋喃溶剂中、引发剂溴化锌或氯化锌存在下，使金属锌粉与氯甲烷反应，四氢呋喃与氯甲烷质量比2～4:1，反应温度为60～120℃，反应压力为0～0.3MPa，反应时间5～11小时；得氯化锌甲烷；(3)将步骤(1)制得的缩酮产物(III)直接与步骤(2)制得的氯化锌甲烷进行甲基化反应，得到式IV的甲基化产物；所述缩酮产物(III)的加量是步骤(2)中锌粉质量的3‑4倍；(4)甲基化反应完成后，再于pH＝1.5～2.5、甲醇溶剂中进行水解，水解产物再用氢氧化钠溶液调节pH＝6～7，回收甲醇，降温至0℃，过滤，水洗，干燥，得17α‑羟基黄体酮(V)纯品；反应路线如下：