[发明专利]抗补体C1s抗体和其用途

摘要

本公开提供结合补体C1s蛋白的抗体；和编码此类抗体的核酸分子。本公开还提供包含此类抗体的组合物，和制备和使用此类抗体、核酸分子和组合物的方法。本公开提供抑制补体组分G4裂解的经分离的、人源化单克隆抗体，其中所述抗体不抑制补体组分C2的裂解。在一些情况下，所述抗体抑制经典补体途径的组分，在一些情况下，经典的补体途径组分是C1s。在一些情况下，所述抗体不抑制C1s的蛋白酶活性。 1

主权项

1.一种分离的人源化抗体，其特异性结合补体组分C1s蛋白内的表位，其中该抗体包含：

包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的抗体轻链可变区的CDR‑1、CDR‑2和CDR‑3区和包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的抗体重链可变区的CDR‑1、CDR‑2和CDR‑3区。

2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含重和轻链CDR，其包含：

a)SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6；或

b)SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36。

3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含：

包含SEQ ID NO:39中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:43中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:39中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:44中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:39中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:45中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:40中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:43中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:40中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:44中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:40中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:45中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:41中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:43中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:41中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:44中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:41中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:45中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:42中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:43中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；

包含SEQ ID NO:42中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:44中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区；或

包含SEQ ID NO:42中所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:45中所列氨基酸序列的抗体轻链可变区。

4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含包含SEQ ID NO:42所列氨基酸序列的抗体重链可变区和包含SEQ ID NO:44所示氨基酸序列的轻链可变区。

5.根据权利要求1‑4中任一项所述的抗体，其中所述抗体以小于10×10^‑9M的IC50抑制补体介导的细胞裂解和/或以小于50×10^‑9M的IC50抑制C4激活。

6.根据权利要求1‑5中任一项所述的抗体，其中所述抗体以高亲合力结合C1复合物中的补体组分C1s。

7.根据权利要求1‑6中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化单克隆抗体。

8.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合人补体C1s蛋白，大鼠补体C1s蛋白，或猴补体C1s蛋白，或其中所述抗体结合人补体C1s蛋白、大鼠补体C1s蛋白和猴补体C1s蛋白。

9.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含人源化轻链框架区和/或人源化重链框架区。

10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述人源化轻链框架区包含表8中所示的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18种氨基酸置换，或其中所述人源化重链框架区包含表7中所示的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种氨基酸置换。

11.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由Ig单体、Fab片段、F(ab')₂片段、Fd片段、scFv、scAb、dAb、Fv、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体组成的组。

12.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自由单特异性抗体、双特异性抗体和多特异性抗体组成的组。

13.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含在单独的多肽中存在的轻链区和重链区，或其中所述抗体包含在单一多肽中存在的轻链区和重链区。

14.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含Fc区。

15.根据权利要求1‑7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：

i)具有氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR‑L1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR‑L2、具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR‑L3、具有氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR‑H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR‑H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR‑H3；或

ii)具有氨基酸序列SEQ ID NO:32的CDR‑L1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:33的CDR‑L2、具有氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR‑L3、具有氨基酸序列SEQ ID NO:34的CDR‑H1、具有氨基酸序列SEQ ID NO:35的CDR‑H2和具有氨基酸序列SEQ ID NO:36的CDR‑H3。

16.根据权利要求1‑15中任一项所述的抗体，其中所述抗体被包封在脂质体中，或其中所述抗体包含共价连接的非肽合成聚合物，或其中所述抗体是与促进穿越血脑屏障的试剂一起配制的，或其中所述抗体直接地或通过连接子与促进穿越血脑屏障的化合物融合，其中所述化合物选自由载体分子、肽或蛋白质组成的组。

17.一种核酸，其包含编码根据权利要求1‑15中任一项所述的抗体的核苷酸序列。

18.一种重组载体，其包含根据权利要求17所述的核酸。

19.一种重组细胞，其包含根据权利要求17所述的核酸或根据权利要求18所述的重组载体。

20.一种药物组合物，其包含根据权利要求1‑16中任一项所述的抗体和药学上可接受的赋形剂。

21.一种无菌容器，其包含根据权利要求20所述的药物组合物。

22.根据权利要求21所述的无菌容器，其中所述容器选自由瓶子和注射器组成的组。

23.根据权利要求1‑16中任一项所述的抗体或根据权利要求20所述的药物组合物制造用于在个体中治疗补体介导的疾病或病症的药物的用途。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述个体是哺乳动物。

25.根据权利要求23所述的用途，其中所述个体是人。

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