[发明专利]新的磷酸二酯酶10A型的抑制剂化合物

摘要

本发明涉及式I化合物和它们的盐等，其为磷酸二酯酶10A型的抑制剂并且涉及它们在制备药物中的用途，因此其适用于治疗或控制选自神经病症和精神病症的医学病症，适用于减轻与这类病症有关的症状并且适用于降低这类病症的风险，其中Y¹和Y²为Het¹中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；Het¹为具有1、2或3个选自O、S、N和N-R^a的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5-或6-元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N-R^a的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8-、9-或10-元杂芳香族基团；Het²特别地为具有1、2或3个选自O、S、N和N-R^1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的单环5-或6-元杂芳基，Cyc特别地为任选取代的单环5-或6-元杂芳基或任选取代的稠合8-、9-或10-元二环杂芳基；Ar为任选取代的亚苯基或任选取代的二价6-元杂芳基；R与Het¹的碳原子连接且特别地为-卤素、C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基、C₂-C₆-炔基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-氟烷基、C₁-C₆-氟烷氧基、C₃-C₆-环烷基等。

主权项

式I化合物，及其N‑氧化物、前药、互变异构体和水合物，及它们的药学上可接受的盐其中Y¹和Y²为Het¹中的相邻原子，其独立地选自碳和氮；k为0、1、2或3；Het¹为具有1、2或3个选自O、S、N和N‑R^a的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价单环5‑或6‑元杂芳香族基团，或具有1、2、3或4个选自O、S、N和N‑R^a的杂原子或杂原子基团作为环成员的二价稠合二环8‑、9‑或10‑元杂芳香族基团；Het²选自i. 饱和或部分不饱和5‑至10‑元单‑或杂二环基团，其具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)₂、N和N‑R^1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，ii. 单环5‑或6‑元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N‑R^1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，iii. 二环8‑、9‑或10‑元杂芳基，其具有1、2或3个选自O、S、N和N‑R^1a的杂原子或杂原子基团作为环成员，iv. 苯基其中Het²可具有1、2或3个基团R¹；Cyc选自i. 具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环5‑或6‑元杂芳基，其为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R²，ii. 具有一个选自O、S和N的杂原子和任选1、2或3个氮原子作为环成员的稠合8‑、9‑或10‑元二环杂芳基，其中稠合二环杂芳基为未取代的或可具有1、2、3或4个相同或不同取代基R²，iii. 苯基，其带有具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的单环杂芳基基团，其除了单环杂芳基之外，还可具有1、2或3个相同或不同取代基R^2a，且iv. C₅‑C₈‑环烷基或具有1、2或3个选自O、S、S=O、S(=O)₂、N和N‑R^1a的杂原子或杂原子基团作为环成员的饱和或部分不饱和5‑至10‑元杂单环或杂二环基团，并且其可具有1、2或3个相同或不同取代基R^2b，Ar为亚苯基或二价6‑元杂芳基，其具有1、2或3个氮原子作为环成员，其中亚苯基和二价6‑元杂芳基为未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同取代基R³，R与Het¹的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₆‑烷基硫烷基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化C₁‑C₆‑烷基硫烷基、氟化C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷氧基、OC₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、OC₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、OC₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₂‑C₆‑烯基氧基、C₁‑C₆‑氟烷基、C₁‑C₆‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的，部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；R^a选自氢、C(O)NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑氟烷基、C₁‑C₆‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；两个基团R或基团R连同基团R^a，如果与相邻的环原子连接，还可形成线性C₃‑C₅‑烷二基，其中1或2个CH₂基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)₂或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟烷氧基的基团；R¹与Het²的碳原子连接并且选自卤素、CN、NR¹³R¹⁴、C(O)NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₆‑烷基硫烷基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化C₁‑C₆‑烷基硫烷基、氟化C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷氧基、OC₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、OC₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、OC₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₂‑C₆‑烯基氧基、C₁‑C₆‑氟烷基、C₁‑C₆‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基基团取代；R^1a 选自氢、C(O)NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₄‑烷基‑OR¹¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR¹²、C₁‑C₄‑烷基‑NR¹³R¹⁴、C₁‑C₆‑氟烷基、C₁‑C₆‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；R²选自卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₁‑C₄‑氟烷氧基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、O‑C₃‑C₆‑环烷基、苄基氧基、C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、O‑(C₁‑C₄‑烷基)‑CO₂H、NR²³R²⁴、C(O)NR²³R²⁴、C₁‑C₄‑烷基‑NR²³R²⁴、‑NR²⁵‑C(O)‑NR²³R²⁴、NR²⁵‑C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑NR²⁵‑SO₂‑R²²、苯基、CN、‑SF₅、‑OSF₅、‑SO₂R²²、‑SR²²、三甲基甲硅烷基和C₃‑C₆‑环烷基，其中最后基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代，或与相邻的环原子连接的两个基团R²还可形成线性C₃‑C₅‑烷二基，其中1或2个CH₂基团可被C=O、O、S、S(=O)、S(=O)₂或NR’替换，并且其中烷二基为未取代的或可具有1或2个选自卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟烷氧基的基团；R^2a具有针对R²给出的含义之一或者一个基团R^2a还可为具有1或2个氮原子和任选另外的选自O、S和N的杂原子作为环成员的5‑或6‑元杂芳基，其中杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、OH、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑卤代烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑卤代烷氧基的基团；R^2b选自卤素、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₁‑C₄‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷氧基、C₁‑C₄‑烷氧基‑C₁‑C₄‑烷基、OH、羟基‑C₁‑C₄‑烷基、O‑C₃‑C₆‑环烷基、苄基氧基、C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、O‑(C₁‑C₄‑烷基)‑CO₂H、NR²³R²⁴、C(O)NR²³R²⁴、C₁‑C₄‑烷基‑NR²³R²⁴、‑NR²⁵‑C(O)‑NR²³R²⁴、NR²⁵‑C(O)O‑(C₁‑C₄‑烷基)、‑NR²⁵‑SO₂‑R²²、苯基、CN、‑SF₅、‑OSF₅、‑SO₂R²²、‑SR²²和三甲基甲硅烷基，或与相邻的环原子连接的两个基团R^2a还可形成稠合苯环或稠合5‑或6‑元杂芳香族环，其具有1个选自O、S、N或NR’的环成员和任选1或2个其他N‑原子作为环成员，其中稠合苯或杂芳香族环为未取代的或可具有1、2、3或4个选自卤素、OH、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₁‑C₄‑烷氧基和C₁‑C₄‑氟烷氧基的基团；R³彼此独立地选自卤素、CN、NR³³R³⁴、C(O)NR³³R³⁴、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、三甲基甲硅烷基、C₁‑C₆‑烷基硫烷基、C₁‑C₆‑烷基磺酰基、氟化C₁‑C₆‑烷基硫烷基、氟化C₁‑C₆‑烷基磺酰基、C₁‑C₄‑烷基‑OR³¹、C₁‑C₄‑烷基‑SR³²、C₁‑C₄‑烷基‑NR³³R³⁴、C₁‑C₆‑烷氧基、OC₁‑C₄‑烷基‑OR³¹、OC₁‑C₄‑烷基‑SR³²、OC₁‑C₄‑烷基‑NR³³R³⁴、C₂‑C₆‑烯基氧基、C₁‑C₆‑氟烷基、C₁‑C₆‑氟烷氧基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中最后两个基团中的环烷基基团为未取代的、部分或完全氟化的，或被1、2或3个甲基取代；R¹¹、R¹²彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基，其中R¹¹还可为C₁‑C₄‑烷基磺酰基和C₁‑C₄‑氟烷基磺酰基；R¹³、R¹⁴彼此独立地选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基；或者R¹³和R¹⁴连同它们连接的N原子形成3‑至7‑元氮杂环，其可具有1、2或3个其他不同或相同的选自O、N、S、SO和SO₂的杂原子或含杂原子的基团作为环成员并且其可具有1、2、3、4、5或6个选自C₁‑C₄‑烷基和氟的取代基；R²¹、R²²、R³¹和R³²具有针对R¹¹、R¹²给出的含义之一；R²³、R²⁴、R³³和R³⁴具有针对R¹³、R¹⁴给出的含义之一；R²⁵选自氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基；且R’为氢、氢、C₁‑C₄‑烷基、C₁‑C₄‑氟烷基、C₃‑C₆‑环烷基和C₃‑C₆‑环烷基‑C₁‑C₄‑烷基。