[发明专利]作为TTX-S阻断剂的吡唑并吡啶衍生物

摘要

本发明涉及具有作为TTX-S通道的电压门控钠通道的阻断活性且在治疗或预防电压门控钠通道参与的病症或疾病时有效的吡唑并吡啶衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物和组合物在预防或治疗电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。

主权项

一种下述化学式(I)的化合物或其前体药物或其药学上可接受的盐：上述式中：A为芳基；B选自由化学键、‑C_1‑6亚烷基‑、‑C_1‑6亚烷基‑NR²‑、‑NR²‑及‑(C＝O)‑构成的组；C选自由化学键、‑(C＝O)‑及‑NR²‑构成的组；R¹独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(3)‑O_n‑C_3‑7环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(4)‑O_n‑芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(5)‑S‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(6)‑S‑芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(7)‑NH‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；以及(8)‑NH‑芳基，其中，该芳基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于‑O_n‑；R²独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(5)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(6)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(7)‑O_n‑苯基或‑O_n‑萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(8)‑O_n‑杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(9)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹；(10)‑NR⁸R⁹；(11)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹；(12)‑NR⁸‑S(O)₂R⁹；(13)‑S(O)_t‑R⁹，其中，t为0、1或2；(14)‑NR⁸(C＝O)R⁹；(15)‑CN；以及(16)‑NO₂；其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于‑O_n‑；p为1、2、3或4；当p为2以上时，R²可相同或不同；R³和R⁴独立地为氢、或未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及‑O‑C_1‑6烷基的取代基取代的C_1‑6烷基；或者，R³与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R⁴一起形成3‑7元环，其中，该3‑7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1‑6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代的C_3‑6环烷基；(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；以及(7)‑O‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；R⁵独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)‑O_n‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；(4)‑O_n‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；以及(5)‑O_n‑C_2‑4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R⁷的取代基取代；其中，n独立地为0或1，当n为0时，化学键存在于‑O_n‑；R⁵可在吡唑并吡啶环上的任意位置；q为1、2或3；当q为2以上时，R⁵可相同或不同；R⁶独立地为氢、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_3‑7环烷基、‑NR⁸R⁹、杂环基、芳基、芳基‑C_1‑6烷基、或杂环基‑C_1‑6烷基，其中，该C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯基、C_3‑7环烷基、杂环基、芳基、芳基‑C_1‑6烷基、或杂环基‑C_1‑6烷基未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、‑C_3‑7环烷基、‑O‑C_3‑7环烷基、羟基‑C_1‑6烷氧基、‑CN、‑NR⁸R⁹、‑(C＝O)‑R⁸、‑(C＝O)‑NR⁸R⁹、‑NR⁸‑(C＝O)‑R⁹、‑NR⁸‑(C＝O)‑NR⁹R¹⁰、‑NR⁸‑(C＝O)‑OR⁹、‑NR⁸‑S(O)₂‑R⁹、‑NR⁸‑S(O)₂‑NR⁹R¹⁰及‑S(O)₂‑R⁸的取代基取代；当B为‑NR²‑且C为‑(C＝O)‑时，R⁶可与R²一起形成4‑7元环；R⁷选自由以下构成的组：(1)氢；(2)卤素；(3)羟基；(4)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(5)‑O_l‑(C_1‑3)全氟烷基；(6)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(7)‑(C＝O)_m‑O_l‑C_2‑4烯基，其中，该烯基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(8)‑(C＝O)_m‑O_l‑苯基或‑(C＝O)_m‑O_l‑萘基，其中，该苯基或萘基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(9)‑(C＝O)_m‑O_l‑杂环基，其中，该杂环基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；(10)‑(C＝O)‑NR⁸R⁹；(11)‑NR⁸R⁹；(12)‑S(O)₂‑NR⁸R⁹；(13)‑S(O)_t‑R⁸，其中，t为0、1或2；(14)‑CO₂H；(15)‑CN；以及(16)‑NO₂；其中，l为0或1，m为0或1；当l为0或者m为0时，化学键存在于‑O_l‑或‑(C＝O)_m‑，当l为0且m为0时，化学键存在于‑(C＝O)_m‑O_l‑；R⁸、R⁹及R¹⁰独立地为氢、未被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基、C_1‑6烷基、‑O‑C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基及‑O‑C_3‑7环烷基的取代基取代的C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_3‑7环烷基、或芳基；或者，R⁸与可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的R⁹一起形成4‑7元环，其中，该4‑7元环被1至6个独立地选自由以下构成的组中的取代基任意取代：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代的C_1‑6烷基；(5)未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代的C_3‑6环烷基；(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；以及(7)‑O‑C_3‑6环烷基，其中，该环烷基未被取代或被一个以上的独立地选自R¹¹的取代基取代；R¹¹独立地选自由以下构成的组：(1)氢；(2)羟基；(3)卤素；(4)未被取代或被一个以上的卤素取代的‑C_1‑6烷基；(5)‑C_3‑6环烷基；(6)‑O‑C_1‑6烷基，其中，该烷基未被取代或被一个以上的卤素取代；(7)‑O(C＝O)‑C_1‑6烷基；(8)‑NH‑C_1‑6烷基；(9)苯基；(10)杂环基；(11)‑CN；以及(12)‑Si(C_1‑6烷基)₃；k为1或2；r为0或1，当r为0时，化学键存在于‑[O]_r‑。