[发明专利]CCR2的八氢环戊并吡咯基拮抗剂

摘要

本发明包括式(I)的化合物。其中：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、Z¹和Z²如说明书中所定义。本发明还包括预防、治疗或改善综合征、病症或疾病的方法，其中所述综合征、病症或疾病是II型糖尿病、肥胖症和哮喘。本发明还包括通过施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物来抑制哺乳动物中的CCR2活性的方法。

主权项

式I的化合物及其药学上可接受的盐I其中R¹为C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基、环己基、或四氢吡喃基，其中所述环己基或四氢吡喃基可任选地由选自下述的一种取代基取代：OC_(1‑4)烷基、OH、CH₂CH₃、‑CN、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂或OCF₃；R²为H、C(S)NHCH₂CH(CH₃)₂、或C(S)NHCH₃；R³为、、‑SO₂‑R_c、、、、H、‑CN、C_(1‑4)烷基、C_(1‑4)烷基NA¹A²、C_(1‑3)烷基C(O)NA¹A²、C_(3‑6)环烷基、氧杂环丁烷‑3‑基、‑(CH₂)_nPh‑R_aa、‑C_(1‑4)烷基CO₂C_(1‑4)烷基、4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、呋喃基、或3‑甲基1,2,4二唑‑5‑基；其中所述4,5二氢噻唑基、4,5二氢唑基、噻唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、和呋喃基可任选由独立地由选自R_aa的至多两个取代基取代，n为0、1、2、或3；R_a为H、NA¹A²、NHCH₂CH₂NA₁A₂、C_(1‑4)烷基NA¹A²、OC_(1‑4)烷基NA¹A²、C_(1‑6)烷基、OC_(1‑6)烷基、‑CN、‑CH₂CH₂Ph、‑CH₂OPh、‑CH₂OC(O)C_(1‑4)烷基、‑CH₂OC_(1‑4)烷基、‑CH₂NHBoc、‑OCH₂CH=CH₂、‑OCH₂CH₂CF₃、‑OCH₂CH₂C(CH₃)₂OH、‑OCH₂CH₂OC_(1‑4)烷基、‑OCH₂CH₂CN、‑OPh‑R_aa、、、‑OC_(1‑4)烷基‑Ph‑R_aa、、、、、、、、苯基‑R_aa、唑‑2‑基、唑‑4‑基、异唑‑5‑基、或噻唑‑2‑基；R_aa为H、OC_(1‑4)烷基、OCF₃、‑CO₂H、Cl、Br、F、或‑CN；R_b为NA¹A²；R_c为NA¹A²、CH₂Ph、CH₂CH₂Ph、或C_(1‑4)烷基；A¹为H、C_(1‑6)烷基、Ph‑R_aa、C(O)CH₃、CH₂Ph‑R_aa、或C_(1‑4)烷基OC_(1‑4)烷基；A²为H、C_(1‑6)烷基；或A¹和A²可连同它们与之连接的氮一起形成选自下述的环：、、、、、、、和；R⁴为CH₂Ph，其中所述Ph任选地由选自CF₃、OCF₃、和F的至多两个基团取代；R⁵为H；或R⁴和R⁵连同它们连接的氮一起形成选自下述的一对稠环：、、和；R⁶为CF₃、或OCF₃；Z¹为CH₂或C=O；Z²为CH₂或Z²可为C=O，前提条件是Z¹和Z²不同时为C=O。