[发明专利]作为用于在治疗EP4介导的疾病和病状中使用的EP4受体选择性激动剂的二氟内酰胺化合物

摘要

在此披露具有化学式(I)的化合物以及使用具有化学式(I)的化合物治疗的治疗方法，其中L¹、L²、L⁴、R¹、R⁴、R⁵、R⁶、以及s是如本说明书中所定义。具有化学式(I)的化合物是适用于治疗青光眼、神经性疼痛以及相关病症的EP4激动剂。

主权项

一种具有化学式(Ia)的化合物：或其一种药学上可接受的盐，其中：L¹是a)C₃‑C₇亚烷基、C₃‑C₇亚烯基或C₃‑C₇亚炔基，其中该C₃‑C₇亚烷基、C₃‑C₇亚烯基或C₃‑C₇亚炔基各自任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；b)–(CH₂)_t–G–(CH₂)_p–；其中t是0、1或2，p是0、1、2或3，并且t+p＝0、1、2、3、或4；或c)–(CH₂)_n–G¹–(CH₂)_p–、–(CH₂)_n–G²–(CH₂)_p–、–(CH₂)_n–C≡C–G²–、或–(CH₂)_n–C(R¹³)＝C(R¹³)–G²–，其中n是1、2、3、4、或5，p是0、1、2、或3，并且n+p＝1、2、3、4、5、或6；G是G¹是O、C(O)、S、S(O)、S(O)₂、或NR⁸；其中R⁸是H、C₁‑C₄烷基、或C₁‑C₄烷基羰基；G²是其中G²任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C₁‑C₄烷基、C₁‑C₃卤代烷基、氰基、卤素、C₁‑C₃烷氧基、以及C₁‑C₃卤代烷氧基；R¹是COOR¹⁰、CONR¹⁰R¹¹、CH₂OR¹⁰、SO₃R¹⁰、SO₂NR¹⁰R¹¹、PO(OR¹⁰)₂、或四唑‑5‑基；R¹⁰是H、C₁‑C₄烷基或芳基；R¹¹是H、C₁‑C₄烷基、COR¹²、OR¹⁰、或SO₂R¹²；R¹²是C₁‑C₄烷基；R¹³在每次出现时独立地是H或C₁‑C₄烷基；L⁴是–C(R²)₂–C(R³)₂–、–C(R²)＝C(R³)–、–C≡C–、或其中R²和R³各自是H、CH₃、氟、或氯；L²是–CH₂–或一个键；R⁴和R⁵各自独立地是H、F、CF₃、或C₁‑C₄烷基；或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成一个C₃‑C₅环烷基、R⁶是芳基、杂芳基、C₃‑C₁₀烷基、C₃‑C₁₀烯基、C₃‑C₁₀炔基、C₃‑C₁₀卤代烷基、C₃‑C₁₀卤代烯基、C₃‑C₁₀卤代炔基、或L³‑R⁷；其中该芳基和杂芳基任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C₁‑C₄烷基、C₁‑C₃卤代烷基、氰基、卤素、C₁‑C₃烷氧基、C₁‑C₃卤代烷氧基；以及–C₁‑C₃亚烷基–C₁‑C₃烷氧基；并且其中该C₃‑C₁₀烷基、C₃‑C₁₀烯基、C₃‑C₁₀炔基、C₃‑C₁₀卤代烷基、C₃‑C₁₀卤代烯基、以及C₃‑C₁₀卤代炔基任选地被选自下组的一个取代基取代，该组由以下各项组成：COOR^10’、CONR^10’R^11’、CH₂OR^10’、SO₃R^10’、SO₂NR^10’R^11’、PO(OR^10’)₂、以及四唑‑5‑基；R^10’是H、C₁‑C₄烷基或芳基；R^11’是H、C₁‑C₄烷基、COR^12’、OR^10’、或SO₂R^12’；R^12’是C₁‑C₄烷基；L³是C₁‑C₆亚烷基、C₂‑C₆亚烯基、C₂‑C₆亚炔基、–(CH₂)_m–G³–(CH₂)_q–、–(CH₂)_m–G⁴–(CH₂)_q–、或–G⁵–C≡C–；其中该C₁‑C₆亚烷基、C₂‑C₆亚烯基、以及C₂‑C₆亚炔基任选地被1、2、3、或4个氟取代基取代；并且其中m和q各自独立地是0、1、2、或3，并且m+q＝0、1、2、3、或4；G³是O、C(O)、S、S(O)、S(O)₂、或NR⁹；其中R⁹是H、C₁‑C₄烷基、或C₁‑C₄烷基羰基；G⁴是其中G⁴任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C₁‑C₄烷基、C₁‑C₃卤代烷基、氰基、卤素、C₁‑C₃烷氧基、以及C₁‑C₃卤代烷氧基；G⁵是其中G⁵任选地被选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下各项组成：C₁‑C₄烷基、C₁‑C₃卤代烷基、氰基、卤素、C₁‑C₃烷氧基、以及C₁‑C₃卤代烷氧基；R⁷是C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基；其中R⁷任选地被选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由以下各项组成：C₁‑C₄烷基、C₁‑C₃卤代烷基、氰基、卤素、C₁‑C₃烷氧基、C₁‑C₃卤代烷氧基、以及–C₁‑C₃亚烷基–C₁‑C₃烷氧基；r是0或1；并且s是0或1。