[发明专利]用于抗病毒治疗的化合物和方法

摘要

提供了用于治疗病毒感染的化合物及其药学上可接受的盐和酯类。所述化合物和组合物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人呼吸道合胞病毒感染。

主权项

式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：a)Y¹是N、NH或CH，Y²是C，Y³是N或CR^8’，Y⁴是N或C，且Y⁵是N、NR^2’或CR²，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵中的至少两个独立地是N、NH或NR^2’；或b)Y¹是N、NH或CH，Y²是N或C，Y³是N或CR^8’，Y⁴是N或C，且Y⁵是N或NR^2’，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵中的至少两个独立地是N、NH或NR^2’；或c)Y¹是N、NH或CH，Y²是N或C，Y³是CR^8’，Y⁴是N或C，且Y⁵是N、NR^2’或CR²，其中Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵中的至少两个独立地是N、NH或NR^2’；虚线键‑‑‑‑选自单键和双键，以便提供芳香环系；A是‑(CR⁴R^4’)_n‑，其中所述‑(CR⁴R^4’)_n‑的任意一个CR⁴R^4’可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、NH或NR^a替代；n是3、4、5或6；p各自是1或2；Ar是C₂‑C₂₀杂环基或C₆‑C₂₀芳基，其中C₂‑C₂₀杂环基或C₆‑C₂₀芳基任选地被1－5个R⁶取代；X是‑C(R¹³)(R¹⁴)‑、‑N(CH₂R¹⁴)‑或‑NH‑，或X不存在；R¹是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R²是H、CN、NO₂、卤素或(C₁‑C₈)烷基；R^2’是H或(C₁‑C₈)烷基；R³是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R^3’是H、‑OR¹¹、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R⁴各自独立地是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；且R^4’各自独立地是H、OR¹¹、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；或相邻碳原子上的两个R⁴合在一起时可以在它们所连接的两个碳之间形成双键或可以形成(C₃‑C₇)环烷基环，其中所述(C₃‑C₇)环烷基环的一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、‑NH‑或‑NR^a‑替代；或不相邻碳原子上的两个R⁴合在一起时可以形成(C₃‑C₇)环烷基环，其中所述(C₃‑C₇)环烷基环的一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、‑NH‑或‑NR^a‑替代；或相邻碳原子上的两个R⁴和两个R^4’合在一起时可以形成任选取代的C₆芳基环；或同一碳原子上的一个R⁴和一个R^4’合在一起时可以形成(C₃‑C₇)环烷基环，其中所述(C₃‑C₇)环烷基环的一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、‑NH‑或‑NR^a‑替代；R⁵各自独立地是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R^5’各自独立地是H、‑OR¹¹、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R⁶各自独立地是H、氧代、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；或相邻碳原子上的两个R⁶合在一起时可以形成(C3‑C7)环烷基环，其中所述(C₃‑C₇)环烷基环的一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、‑NH‑或‑NR^a‑替代；或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R⁶与R³合在一起时可以形成键或‑(CR⁵R^5’)_m‑基团，其中m是1或2；或与所述Ar的专性羰基相邻的任意R⁶与R²或R^2’合在一起时可以形成键；R⁷是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R⁸是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R^8’是H、‑OR¹¹、‑NR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(O)R¹¹、‑NR¹¹C(O)OR¹¹、‑NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、N₃、CN、NO₂、‑SR¹¹、‑S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_pR^a、‑C(＝O)R¹¹、‑C(＝O)OR¹¹、‑C(＝O)NR¹¹R¹²、‑C(＝O)SR¹¹、‑S(O)_p(OR¹¹)、‑SO₂NR¹¹R¹²、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)、‑NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²、‑NR¹¹C(＝NR¹¹)NR¹¹R¹²、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基；R^a各自独立地是(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)卤代烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基，其中R^a的任意(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)卤代烷基、(C₂‑C₈)烯基或(C₂‑C₈)炔基任选地被一个或多个OH、NH₂、CO₂H、C₂‑C₂₀杂环基取代，且其中R^a的任意芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基任选地被一个或多个‑OH、‑NH₂、CO₂H、C₂‑C₂₀杂环基或(C₁‑C₈)烷基取代；R¹¹或R¹²各自独立地是H、(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、(C₃‑C₇)环烷基、(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基、‑C(＝O)R^a或‑S(O)_pR^a；或当R¹¹和R¹²连接至氮时，它们可以任选地与它们二者都连接的氮一起形成3－7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被‑O‑、‑S‑、‑S(O)_p‑、‑NH‑、‑NR^a‑或‑C(O)‑替代；R¹³是H或(C₁‑C₈)烷基；R¹⁴是H、(C₁‑C₈)烷基、NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)R¹¹、NR¹¹C(O)OR¹¹、NR¹¹C(O)NR¹¹R¹²、NR¹¹S(O)_pR^a、‑NR¹¹S(O)_p(OR¹¹)或NR¹¹SO_pNR¹¹R¹²；且其中R¹、R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴、R^4’、R⁵、R^5’、R⁶、R⁷、R⁸、R^8’、R¹¹或R¹²各自的(C₁‑C₈)烷基、(C₂‑C₈)烯基、(C₂‑C₈)炔基、芳基(C₁‑C₈)烷基、C₆‑C₂₀芳基、C₂‑C₂₀杂环基、C₂‑C₂₀杂环基(C₁‑C₈)烷基、(C₃‑C₇)环烷基或(C₃‑C₇)环烷基(C₁‑C₈)烷基各自独立地任选地被一个或多个氧代、卤素、羟基、‑NH₂、CN、N₃、‑N(R^a)₂、‑NHR^a、‑SH、‑SR^a、‑S(O)_pR^a、‑OR^a、(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)卤代烷基、‑C(O)R^a、‑C(O)H、‑C(＝O)OR^a、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)N(R^a)₂、‑C(＝O)NHR^a、‑C(＝O)NH₂、‑NHS(O)_pR^a、‑NR^aS(O)_pR^a、‑NHC(O)R^a、‑NR^aC(O)R^a、‑NHC(O)OR^a、‑NR^aC(O)OR^a、‑NR^aC(O)NHR^a、‑NR^aC(O)N(R^a)₂、‑NR^aC(O)NH₂、‑NHC(O)NHR^a、‑NHC(O)N(R^a)₂、‑NHC(O)NH₂、＝NH、＝NOH、＝NOR^a、‑NR^aS(O)_pNHR^a、‑NR^aS(O)_pN(R^a)₂、‑NR^aS(O)_pNH₂、‑NHS(O)_pNHR^a、‑NHS(O)_pN(R^a)₂、‑NHS(O)_pNH₂、‑OC(＝O)R^a、‑OP(O)(OH)₂或R^a取代。