[发明专利]针对前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9抑制的灵敏的功效性和特异性生物标志

摘要

本发明特别提供一种方法及其应用，所述方法通过检测生物样品中的脂质浓度和/或脂质-脂质浓度比并将其与对照相比较来测量前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9(PCSK9)的抑制剂治疗的药物功效和特异性。本发明特别适用于确定PCSK9抑制药是否高效地发挥降低血清低密度脂蛋白(LDL)浓度的作用以及PCSK9抑制药是否显示出任何不良副作用，例如肝脏毒性。此处提供的脂质标志在检测药物功效和可能的药物引发的不良副作用方面比目前采用的临床标志具有更高的特异性和灵敏度。还提供了针对所述脂质的抗体，以及该抗体在预测和诊断由PCSK9抑制药引发的不良反应中的应用。本发明还涉及用于确定PCSK9抑制药的功效及药物引发的不良反应的包含脂质和/或其抗体的试剂盒。

主权项

一种确定受试对象中的降脂药治疗的功效的方法，所述方法包括：(a)确定来自所述受试对象的样品中的一种或多种脂质的浓度，其中，所述样品中与对照相比时下降或升高的浓度表明所述治疗的功效高，其中，与所述对照相比浓度下降的所述一种或多种脂质选自：Glc/GalCer(dl8:l/16:0)，LacCer(dl8:l/16:0)，Cer(dl8:l/16:0)、CE 16:0，CE 16:1，CE 18:1，CE 20:3，Cer(d18:0/22:0)，Cer(d18:0/24:0)，Cer(d18:0/24:1)，Cer(d18:1/18:0)，Cer(d18:1/24:0)，Cer(d18:1/26:0)，Cer(d18:1/26:1)，Glc/GalCer(d18:1/18:0)，Glc/GalCer(d18:1/20:0)，Glc/GalCer(d18:1/22:0)，Glc/GalCer(d18:1/24:0)，Glc/GalCer(d18:1/24:1)，Glc/GalCer(d18:1/26:0)，Glc/GalCer(d18:1/26:1)，GlcCer(d18:1/16:0)，GlcCer(d18:1/18:0)，LacCer(d18:1/18:0)，LacCer(d18:1/22:0)，LacCer(d18:1/24:0)，SM(d18:1/16:0)(d18:1/15:1‑OH)，TAG 60:12，总Cer，总Glc/GalCer和总LacCer；且其中，与所述对照相比浓度升高的所述一种或多种脂质选自：LPC 16:1，二氢鞘氨醇d18:0，二氢鞘氨醇‑1‑磷酸d18:0，鞘氨醇d16:1，鞘氨醇d18:1，鞘氨醇‑1‑磷酸d18:1，TAG 49:2，TAG 50:4，TAG 52:4，TAG 52:5，TAG 53:3，TAG 54:3，TAG 54:4，TAG 54:5，TAG 54:6，TAG 54:7，TAG 54:8，TAG 56:5，总S1P，总SA1P，总SPA和总SPH；或(b)确定来自所述受试对象的样品中的一种或多种脂质‑脂质浓度比，其中，所述样品中与对照相比时下降或升高的脂质‑脂质浓度比表明所述治疗的功效高，其中，与所述对照相比下降的所述一种或多种脂质‑脂质浓度比选自：Glc/GalCer(d18:1/18:0)/TAG 52:4，CE 18:1/鞘氨醇d16:1，CE 22:2/SM(d18:1/23:1)(d18:1/22:2‑OH)，CE 20:3/载脂蛋白A‑I(mg/dL)，CE 20:3/HDL胆固醇(EDTA)(mg/dL)，Cer(d18:0/22:0)/PC 16:0/18:2，Cer(d18:0/24:0)/Cer(d18:1/18:0)，Cer(d18:0/24:0)/鞘氨醇d16:1，Cer(d18:0/24:1)/FC，Cer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/23:1)(d18:1/22:2‑OH)，Cer(d18:1/16:0)/甘油三酯(EDTA)(mg/dL)，Cer(d18:1/18:0)/载脂蛋白C‑III(mg/dL)，Cer(d18:1/18:0)/DAG 16:0/18:1，Cer(d18:1/18:0)/PC 18:0/22:6，Cer(d18:1/18:0)/甘油三酯(EDTA)(mg/dL)，Cer(d18:1/24:0)/鞘氨醇d16:1，Glc/GalCer(d18:1/18:0)/PC 16:0/20:4，Glc/GalCer(d18:1/22:0)/LPC 20:4，Glc/GalCer(d18:1/24:0)/PC 16:0/20:4，Glc/GalCer(d18:1/24:0)/鞘氨醇d16:1，GlcCer(d18:1/16:0)/SM(d18:1/23:1)(d18:1/22:2‑OH)，GlcCer(d18:1/18:0)/SM(d18:1/23:1)(d18:1/22:2‑OH)，LacCer(d18:1/18:0)/SM(d18:1/23:1)(d18:1/22:2‑OH)和PC 16:0/16:0/鞘氨醇d16:1；且其中，与所述对照相比升高的所述一种或多种脂质‑脂质浓度比选自：TAG 58:10/TAG 60:12，CE 18:2/Glc/GalCer(d18:1/24:0)，CE 18:3/Glc/GalCer(d18:1/24:0)，CE 20:3/PC 16:0/16:0，CE 20:4/Glc/GalCer(d18:1/24:0)，CE 20:4/SM(d18:1/16:0)(d18:1/15:1‑OH)，CE 20:5/Glc/GalCer(d18:1/24:0)，Cer(d18:0/22:0)/Cer(d18:1/22:0)，Cer(d18:0/24:0)/FC，Cer(d18:0/24:0)/PC 16:0/18:2，Cer(d18:1/16:0)/Glc/GalCer(d18:1/16:0)，Cer(d18:1/18:0)/Glc/GalCer(d18:1/24:0)，LPC 16:1/TAG 56:5，LPC 18:2/LacCer(d18:1/16:0)，LPC 18:2/SM(d18:1/16:0)(d18:1/15:1‑OH)和PC 18:2/18:2/SM(d18:1/16:0)(d18:1/15:1‑OH)。