[发明专利]新型三唑桥联复式环糊精手性固定相的制备方法及其应用

摘要

本发明公开了一种新型三唑桥联复式环糊精手性固定相的制备方法，包括两个步骤：首先利用硅烷偶联剂通过醚键在硅胶表面引入叠氮基单取代的环糊精，然后通过一价铜催化的1，3-偶极环加成反应（click chemistry），将炔基取代环糊精键合到叠氮环糊精硅胶表面，进而制备了具有良好协同效应的三唑桥联复式环糊精硅胶手性固定相。该类固定相在液相色谱中展现了对丹磺酰氨基酸，小分子芳香酸和中性消旋体等不用类别药物的优异拆分能力，可作为色谱手性固定相应用于药物手性拆分领域。

主权项

一种新型三唑桥联复式环糊精手性固定相的制备方法，其特征在于，按如下步骤制备：步骤一、含叠氮基的单取代环糊精和含炔基的单取代环糊精的制备，包括：1‑1）叠氮环糊精的制备：水中加入单‑6‑对甲基苯磺酰基环糊精和叠氮化钠；所述单‑6‑对甲基苯磺酰基环糊精和叠氮化钠的摩尔比为1：0.5～1：5，于55～110℃反应10～30小时，然后将反应体系倒入丙酮中析出固体，用丙酮洗涤两次，即得到单‑6‑叠氮基环糊精；1‑2）炔基环糊精的制备：单‑6‑对甲基苯磺酰基环糊精与炔丙胺混合，每克单‑6‑对甲基苯磺酰基环糊精所需的炔丙胺为1～8mL，于40～100℃反应10～30小时，然后将反应体系倒入丙酮中析出固体，用丙酮洗涤两次，即得到单‑6‑N‑炔丙基氨基环糊精；步骤二、叠氮基环糊精硅胶衍生物的制备，包括：2‑1）叠氮基天然环糊精硅胶衍生物的制备：在有机溶剂中加入氢化钠和由步骤一得到的单‑6‑叠氮基环糊精，单‑6‑叠氮基环糊精与氢化钠的摩尔比为1：1～1：20，于室温条件下反应1～5小时，过滤，然后加入硅烷偶联剂于50～120℃条件下反应2～10小时，硅烷偶联剂与叠氮基环糊精的摩尔比为0.5：6，最后加入活化的微球型硅胶，每克微球型硅胶所需硅烷偶联剂的量为1～5mmol，在60～130℃下继续反应12～36小时，用砂芯漏斗过滤，依次用N,N‑二甲基甲酰胺、水、乙醇和丙酮洗涤，所得的固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥，即得叠氮基天然环糊精硅胶衍生物；2‑2）羟基改性叠氮环糊精硅胶衍生物的制备：在有机溶剂中加入苯基异氰酸酯和由步骤2‑1）得到的叠氮基天然环糊精硅胶衍生物，每克叠氮基天然环糊精硅胶衍生物所需苯基异氰酸酯的量为10～20mmol，在50～120℃下反应8～24小时，用砂芯漏斗过滤，然后分别用吡啶和丙酮各洗涤两次，所得固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥，即得改性叠氮环糊精硅胶衍生物；步骤三、click chemistry反应制备三唑桥联复式环糊精固定相，包括：3‑1）催化剂的制备：将碘化亚铜和乙腈依次加入反应瓶中，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，搅拌反应，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得到产物三苯基膦‑碘化亚铜配合物，其中三苯基膦与碘化亚铜的摩尔比为1：1～1：2；3‑2）将催化剂、由步骤一得到的炔基环糊精、由步骤二得到的天然叠氮基环糊精硅胶衍生物和改性叠氮基环糊精硅胶衍生物中的一种加入N,N‑二甲基甲酰胺中，所用天然叠氮基环糊精硅胶衍生物或改性叠氮基环糊精硅胶衍生物与炔基环糊精的质量比为1：0.1～1：3，炔基环糊精与催化剂摩尔比为1：0.1%～1：0.3%；在40～120℃条件下反应12～48小时，用砂芯漏斗过滤，依次用N,N‑二甲基甲酰胺，丙酮洗涤，所得的固体于真空干燥箱中40～80℃条件下干燥，即得新型三唑桥联复式环糊精手性固定相。