[发明专利]一种盐酸沃尼妙林的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸沃尼妙林的合成方法，以截短侧耳素、二甲基半胱胺和D-缬氨酸为主要原料，经过氨基保护、截短侧耳素活化、烃基化、酰基化和脱氨基保护等反应，最终制备出盐酸沃尼妙林。该合成方法适于工业化生产，其优点主要有：①反应过程中无需过柱分离、即得到含量较高的盐酸沃尼妙林；②所用的溶剂毒性小、且可以回收利用，对环境无污染，适合于工业化生产；③反应条件温和，一般在0-70oC之间，不存在较高温和较低温的反应；④反应总收率较高，达到50%以上。

主权项

一种盐酸沃尼妙林的合成方法，其特征在于：具体包括如下步骤，步骤一：在截短侧耳素的叔丁基甲醚和H2O混合物中，加入与截短侧耳素等摩尔量的对甲苯磺酰氯，然后滴加浓度为30‑50wt%的NaOH溶液，在回流条件下剧烈搅拌，反应20‑80min，生成大量白色固体物质，过滤后，将生成的产物冷却至室温下，用大量水和叔丁基甲醚分别洗涤，得22‑O‑（4‑甲苯磺酰基）氧乙酰基姆体林；步骤二：在1‑2 wt %乙醇钠的乙醇溶液中加入的二甲基半胱胺盐酸盐，室温下反应30‑90min，反应体系降温至2‑5oC后，加入由步骤一合成的14‑O‑[(1‑氨基‑2‑甲基丙烷‑2‑基)巯乙酰基]姆体林，搅拌2‑3h，减压蒸出乙醇，加入乙酸乙酯和蒸馏水，洗涤、分离，有机相再加入饱和NH4Cl溶液洗涤，分离两相、减压蒸馏大部分乙酸乙酯后，得14‑O‑[(1‑氨基‑2‑甲基丙烷‑2‑基)巯乙酰基]姆体林；步骤三：将固体KOH、D‑缬氨酸、乙酰乙酸甲酯混合，加入苯或甲苯回流3‑4个小时，反应后将苯蒸干，所得的固体物质倒入叔丁基甲醚中，搅拌1‑1.5h，过滤、并用叔丁基甲醚冲洗滤饼，即得D‑缬氨酸甲基钾；步骤四：将步骤三所得的D‑缬氨酸甲基钾悬浮在二氯甲烷中，加入N‑甲基吗啉，用冰块冷却至0℃左右，缓慢滴加氯甲酸异丁酯（溶于少量的二氯甲烷中），搅拌30min后再加入步骤二所得的14‑O‑[(1‑氨基‑2‑甲基丙烷‑2‑基)巯乙酰基]姆体林，反应1h后，蒸干二氯甲烷，加入叔丁基甲醚和蒸馏水，再搅拌的条件下滴加HCl调pH至2，然后继续室温搅拌约4‑5h，分离，水相用叔丁基甲醚洗涤，然后再加入叔丁基甲醚，用NaOH调pH至8‑9，搅拌20min，然后分离两相，有机相用蒸馏水水洗2遍，再加入蒸馏水，滴加HCl调pH至2‑3，搅拌15min，分离两相后水相用真空干燥箱蒸干即得盐酸沃尼妙林。