[发明专利]用于抑制PASK的杂环化合物

摘要

本文中公开了新型杂环化合物和组合物和它们作为药物用于治疗疾病的用途。也提供在人或动物受试者中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法用于治疗如糖尿病的多种疾病。

主权项

1.结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：其中：R₁选自芳基和杂芳基，其可以任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、CN、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、NO₂、氧代、氨基、NHSO₂R₁₂、NHSO₂NHR₁₂、NHCOR₁₂、NHCONHR₁₂、CONHR₁₂、CONR_12aR_12b、羟基、SO₂R₁₂、SO₂NHR₁₂、CF₃和卤代烷氧基；R₃选自氢、羟基、卤素、C₁-C₅烷基和C₁-C₅烷氧基，其中任一者可以任选地被取代；R₅和R₆独立地选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₇环烷基、C₁-C₇杂环烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基和杂芳烷基，或者一并考虑，R₅和R₆可以形成杂环烷基或杂芳基，其中任一者可以任选地被取代；并且R₁₂、R_12a和R_12b独立地选自氢、C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、CF₃和杂芳烷基，其中任一者可以任选地被取代；并且条件是所述化合物并非选自：2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-苯基哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(吖庚环-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-吗啉代-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-甲基-1,4-二吖庚环-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(异丙基氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(吖庚环-1-基)-3-苯基喹啉-6-羧酸，3-苯基-2-(哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(4-氟苯基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2,3-双(4-苯基哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2,3-双(4-甲氧苯基)-6-(1H-四唑-5-基)喹啉，3-(4-(N-甲基甲烷-3-基亚磺酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(二乙基氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(N-甲基甲烷-5-基亚磺酰氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(苯乙基氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(甲基(苯乙基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(环己基氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(2-甲基哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(环丙基(甲基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(R)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(S)-3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(R)-3-(2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(R)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(S)-3-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(3-甲基吗啉代)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧苯基)喹啉-6-羧酸，(R)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(S)-3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，(R)-3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(1H-吲哚-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-(3,4-二氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氯苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，(R)-2-苯基-3-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(二氢吲哚基-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]嗪-4-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-甲氧苯基)喹啉-6-羧酸，2-(3-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(2-氟苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(环戊基(甲基)氨基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-甲氧苯基)喹啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸丁酯，3-(吖庚环-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-(甲氧甲基)哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氰基苯基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-羧酸，2-(H-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，(S)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(环丙基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，(R)-2-(4-氟苯基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，(S)-3-(2-甲基-4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸，3-(八氢喹啉-1(2H)-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(4-吗啉代苯基)喹啉-6-羧酸，3-(1,1-二氧硫吗啉代)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，3-(11-二氧硫吗啉代)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(3-氧哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(环戊基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(4-(N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-3-氧哌嗪-1-基)喹啉-6-羧酸，3-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)-2-苯基喹啉-6-羧酸，2-苯基-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(4-氟苯基)-3-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-基)喹啉-6-羧酸，(S)-3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-(4-氟苯基)喹啉-6-羧酸，3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸，2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，(S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并呋喃-2-基)-3-(仲丁基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸；2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二烯-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-羧酸，2-(H-咪唑并[12-a]吡啶-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(喹啉-3-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(仲丁基(甲基)氨基)-2-(呋喃-3-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1H-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲唑-6-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)喹啉-6-羧酸，2-(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1-(叔丁氧羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-溴吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(1H-吲唑-5-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸，2-(6-(叔丁氧羰基氨基)吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，3-(异丙基(甲基)氨基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉-6-羧酸，2-(6-氟吡啶-3-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，(S)-2-(苯并呋喃-2-基)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)喹啉-6-羧酸，2-(苯并呋喃-2-基)-3-(环丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氟苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，2-(5-氯苯并呋喃-2-基)-3-(异丙基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸，和2-(苯并呋喃-2-基)-3-(仲丁基(甲基)氨基)喹啉-6-羧酸。