[发明专利]用于激酶调节的化合物和方法及其适应症

摘要

描述了化合物和其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式和其用途。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物或其盐、其制剂、其轭合物、其衍生物、其形式对至少一种Raf蛋白激酶是有活性的。在某些方面和实施方式中，所描述的化合物在抑制Ras突变细胞系的增殖方面是有活性的。也描述了使用其治疗包括与B-RafV600E突变蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括黑素瘤、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆道癌和胆管癌。也描述了使用其治疗包括与c-Raf-1蛋白激酶活性相关的疾病和病症在内的疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括急性疼痛、慢性疼痛或多囊性肾病。

主权项

1.具有式I化学结构的化合物，式I或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：X是–N=或–C(R⁵)=；Y选自氟、氯、溴、碘、低碳烷基、低碳烷氧基、卤代烷基、CN、-OH、环烷基、-OR⁸和-N(R³)(R⁴)；其中：R³是氢和R⁴选自(i)氢、-OR⁸和任选地用一个或多个R¹¹取代的低碳烷基；(ii)环烷基或环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹²取代；(iii)杂环烷基或杂环烷基烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹³取代；(iv)芳基或芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹⁴取代，任选地，其中在芳环上的两个邻近R¹⁴基团一起形成5元或6元杂环芳香环，其具有1-4个选自O或N的杂原子；和(v)杂芳基或杂芳烷基，其每一个任选地用一个或多个R¹⁵取代；或R³和R⁴二者都是低碳烷基；或R³和R⁴与它们所附连的氮原子结合以形成3-7元环，其具有0-1个另外的选自O、N或S的环杂原子，其中所述氮原子或硫原子任选地被氧化；R¹选自低碳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟取代的低碳烷基、任选地用一个或多个R⁷取代的环烷基、杂环烷基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R⁶取代的芳基和任选地用一个或多个R⁷取代的杂芳基；R²是氢、氟、氯或任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基；R⁵选自氢、氟、氯、-CN、任选地用一个或多个R¹⁶取代的低碳烷基和任选地用一个或多个R¹⁷取代的低碳烷氧基；每个R⁶，当存在时，独立地选自氟、氯、-CN、-NO₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-C(O)-O-R¹⁵、-N(H)-C(O)-R¹⁶和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基；或在邻近碳上的两个R⁵结合以形成任选地用一个或多个低碳烷基取代的稠合杂环烷基；每个R⁷，当存在时，独立地选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、-C(O)-O-R²⁰和任选地用一个或多个低碳烷基取代的杂芳基；R⁸是氢、任选地用一个或多个氟取代的低碳烷基，或当R⁸是C_2-6烷基时，所述烷基可任选地用一个或多个R²¹取代；任选地用一个或多个R²¹取代的环烷基或任选地用一个或多个R²¹取代的杂环烷基；每个R¹¹，当存在时，独立地选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R¹²取代的环烷基、任选地用一个或多个R¹³取代的杂环烷基、任选地用一个或多个R¹⁴取代的芳基和任选地用一个或多个R¹⁵取代的杂芳基；每个R¹²，当存在时，独立地选自氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R²²、-N(H)-S(O)₂-R²³、C(O)-R²⁴和S(O)₂-R²⁵；每个R¹³，当存在时，独立地选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、-N(H)-C(O)-R²⁶、-N(H)-S(O)₂-R²⁷、C(O)-R²⁸、S(O)₂-R²⁹和任选地用一个或多个R³⁰取代的低碳烷基；每个R¹⁴和R¹⁵，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、-N(H)-C(O)-R³¹、-N(H)-S(O)₂-R³²、C(O)-R³³、S(O)₂-R³⁴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、任选地用一个或多个R³⁵取代的芳基和任选地用一个或多个R³⁶取代的杂芳基；每个R¹⁶，当存在时，独立地是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R¹⁷，当存在时，独立地是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R¹⁸和R²⁰，当存在时，独立地是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R¹⁹、R²²、R²³、R²⁶、R²⁷、R³¹和R³²，当存在时，独立地是低碳烷基或氟取代的低碳烷基；每个R²¹，当存在时，是氟、-OH、低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R²⁴、R²⁵、R²⁸、R²⁹、R³³和R³⁴，当存在时，独立地是低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、-NH₂、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；每个R³⁰，当存在时，独立地是氟、任选地用一个或多个R³⁵取代的芳基或任选地用一个或多个R³⁶取代的杂芳基；和每个R³⁵和R³⁶，当存在时，独立地选自氟、氯、-OH、-NH₂、-CN、-NO₂、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基。