[发明专利]作为JAK抑制剂的咪唑并吡啶衍生物

摘要

本发明公开了具有式（I）的化学结构的新型的咪唑并吡啶衍生物以及其制备方法、包括所述新型的咪唑并吡啶衍生物的药物组合物以及所述药物组合物在治疗中作为两面神激酶（JAK）的抑制剂的用途。

主权项

1.一种式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体，用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病：式（I）其中，m为0或1至3的整数；Z为氧原子或基团NR₅；X和Y独立地表示氮原子或-CR₉基团，其中X和Y中的至少一个表示氮原子；R₁、R₂、R₃、R₄以及R₉各独立地表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C₁-C₆烷基；C₂-C₄烯基；C₂-C₄炔基；C₁-C₄卤烷基；C₁-C₄羟烷基；C₃-C₁₀环烷基；C₃-C₁₀环烯基；(C₁-C₄烷基)(C₃-C₇)环烷基；单环或多环C₅-C₁₄芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C₅-C₉芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；或R₁、R₂、R₃、R₄以及R₉独立地表示-SR₁₃基团、-SOR₁₃基团、-S(O)₂R₁₃基团、-S(O)₂NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂NR₁₄基团、-OR₁₃基团、-C(O)OR₁₃基团、-O-C(O)R₁₃基团、-C(O)-(CH₂)_n-R₁₃基团、-NR₁₃R₁₄基团、-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-R₁₄基团或-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-NR₁₄R₁₅基团，其中各n为0、1或2；或在存在两个相邻-CR₉基团的情况下，两个相邻-CR₉基团和与其所连接的碳原子选择性地形成C₅-C₁₂芳基或4元至12元杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C₁-C₆烷基、单环或多环C₅-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C₁-C₆烷基或C₁-C₄卤烷基的取代基取代；R₅表示氢原子、直链或支链C₁-C₆烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄羟烷基、C₃-C₁₀环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R₅表示-S(O)₂R₁₀基团、-S(O)₂NR₁₀R₁₁基团、-C(O)OR₁₀基团、-C(O)-(CH₂)_n-R₁₀基团或-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团；R₆以及R₇各独立地表示氢原子、或直链或支链C₁-C₆烷基，所述烷基选择性地被一个或多个选自羟基、氰基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄羟烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧羰基、C₃-C₇环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；R₈表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C₁-C₆烷基；C₂-C₄烯基，C₂-C₄炔基；C₁-C₄卤烷基；C₁-C₄羟烷基；-(C₁-C₆烷基)-(C₁-C₄烷氧基)；C₃-C₁₀环烷基；C₃-C₁₀环烯基；单环或多环C₅-C₁₄芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有1、2或3个氮原子的C₃-C₇杂环烷基酮基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C₅-C₉芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C₁-C₄烷基)-CN基团或-(C₁-C₄烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R'以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C₁-C₄烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；或R₈表示-SR₁₃基团、-SOR₁₃基团、-S(O)₂R₁₃基团、-S(O)₂NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂NR₁₄基团、-OR₁₃基团、-C(O)OR₁₃基团、-O-C(O)R₁₃基团、-C(O)-(CH₂)_n-R₁₃基团、-NR₁₃R₁₄基团、-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-R₁₄基团或-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-NR₁₄R₁₅基团，其中n为0、1或2，或R₈连同R₅以及R₅所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且其被直链或支链C₁-C₆烷基、单环或多环C₅-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR₁₀基团、-C(O)-(CH₂)_n-R₁₀基团或-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团取代，其中各n为0、1或2，其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C₁-C₆烷基或C₁-C₄卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C₁-C₄卤烷基的取代基取代；其限制条件为当m为0时，R₈不为-SR₁₃基团、-SOR₁₃基团、-S(O)₂R₁₃基团、-S(O)₂NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂R₁₄基团、-NR₁₃S(O)₂NR₁₄基团、-OR₁₃基团、-O-C(O)R₁₃基团、-NR₁₃R₁₄基团、-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-R₁₄基团或-NR₁₃C(O)-(CH₂)_n-NR₁₄R₁₅基团，其中Ra为：卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C₁-C₆烷基，该烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；C₁-C₄卤烷基；C₁-C₄羟烷基；C₃-C₇环烷基或C₃-C₇环烯基；单环或多环C₅-C₁₄芳基，该芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基，该杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR₁₀基团；-SOR₁₀基团；-S(O)₂R₁₀基团；-S(O)₂NR₁₀R₁₁基团；-NR₁₀S(O)₂R₁₁基团；-NR₁₀S(O)₂NR₁₁基团；-OR₁₀基团；-C(O)OR₁₀基团；-C(O)-CH₂-OR₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_pR₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_pO-R₁₀基团；-O-C(O)R₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-R₁₀基团；-NR₁₀R₁₁基团；-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团；-R₁₀C(O)-(CH₂)_n-NR₁₁R₁₂基团；-C(C₁-C₄烷基)₂-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团；-NR₁₀C(O)-(CH₂)_n-R₁₁基团或-NR₁₀C(O)-(CH₂)_n-NR₁₁R₁₂基团，其中各n为₀或₁至5的整数，且其中p为1至3的整数；Rb为：氰基；羟基；直链或支链C₁-C₆烷基；C₁-C₄卤烷基；C₁-C₄羟烷基；C₃-C₇环烷基或C₃-C₇环烯基；单环或多环C₅-C₁₄芳基，该芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基，该杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR₁₀基团；-SOR₁₀基团；-S(O)₂R₁₀基团；-S(O)₂NR₁₀R₁₁基团；-NR₁₀S(O)₂R₁₁基团；-NR₁₀S(O)₂NR₁₁基团；-OR₁₀基团；-C(O)OR₁₀基团；-C(O)-CH₂-OR₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_pR₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-O-(CH₂)_pO-R₁₀基团；-O-C(O)R₁₀基团；-C(O)-(CH₂)_n-R₁₀基团；-NR₁₀R₁₁基团；-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团；-R₁₀C(O)-(CH₂)_n-NR₁₁R₁₂基团；-C(C₁-C₄烷基)₂-C(O)-(CH₂)_n-NR₁₀R₁₁基团；-NR₁₀C(O)-(CH₂)_n-R₁₁基团或-NR₁₀C(O)-(CH₂)_n-NR₁₁R₁₂基团，其中各n为0或1至5的整数，且其中p为1至3的整数；R₁₀、R₁₁以及R₁₂各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₄烷氧羰基、C₃-C₇环烷基、苯基、-(C₁-C₄羟烷基)-(苯基)、-C(O)-(苯基)、含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自氧以及氮原子的杂原子的5元至6元杂环基、含有1、2或3个氮原子的C₃-C₇杂环烷基酮基、含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C₅-C₆芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自氧以及氮原子的杂原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、羟烷基-苯基、杂芳基、杂环基、杂环烷基酮基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；Rc为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羟烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、或含有1、2或3个氮原子的C₃-C₇杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C₁-C₃烷基取代；Rd为氰基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄羟烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、或含有1、2或3个氮原子的C₃-C₇杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C₁-C₃烷基取代；R₁₃、R₁₄以及R₁₅各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C₁-C₆烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄羟烷基、-(C₁-C₆烷基)-(C₁-C₄烷氧基)、-(C₁-C₆烷基)-(含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)、C₁-C₄烷氧羰基、C₃-C₇环烷基、单环或多环C₅-C₁₄芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基，其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地被一个或多个选自Rb的取代基取代。