[发明专利]治疗实体瘤和其它恶性肿瘤的方法和组合物

摘要

本发明公开用于治疗癌症的含有mTOR和下游效应子激酶抑制剂以及刺猬通路抑制剂的组合产品。

主权项

1.组合产品，该组合产品含有为Smoothened抑制剂的第一种药物和为mTOR抑制剂的第二种药物，其中所述第一种药物为：式I的化合物：其中：Y₁和Y₂独立选自N和CR₁₀；其中R₁₀选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基和-OXNR_10aR_10b；其中R_10a和R_10b独立选自氢和C_1-6烷基；R₁选自氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、二甲基-氨基、C_1-6烷基-硫烷基和C_3-8杂环烷基，任选被多至2个C_1-6烷基取代；R₂和R₅独立选自氢、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基和二甲基氨基；R₃和R₄独立选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代-C_1-6烷氧基，或者R₁和R₂或R₁和R₅一起与它们共同连接的苯基形成C_5-10杂芳基；R₆和R₇独立选自氢、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代-C_1-6烷氧基；前提是R₆和R₇不都是氢；R₈选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤代-C_1-6烷氧基；R₉选自-S(O)₂R₁₁、-C(O)R₁₁、-OR₁₁、-NR_12aR_12b和-R₁₁；其中R₁₁选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R_12a和R_12b独立选自C_1-6烷基和羟基取代的-C_1-6烷基；其中所述R₉的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1-3个独立选自下列的基团取代：C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中所述R₉的芳基-烷基任选被1-3个独立选自下列的基团取代：卤素、C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-C_1-6烷氧基和甲基-哌嗪基；或其可药用盐；或者式(II)的化合物及其可药用盐：其中：R1为C_6-14芳基或5-14元杂芳基，可以是未取代的，也可以是取代的；R2和R3独立为C_1-8烷基、C_1-8烷基OH，或者R2和R3形成稠合的C_3-14环烷基；L为键、C_1-8亚烷基、-C(O)O-、-C(O)NR9-、-C_1-8烷基OH-、-C_1-8卤代烷基-、-C(O)-、-NH-或-O-；X和W独立为N或CR5，且至少X和W之一为N；R7为C_6-14芳基、5-14元杂芳基或3-14元环杂烷基；R4为C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8烷氧基、卤素、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C_1-8卤代烷基、甲酰基、烷氧羰基、C_1-8烷基OH、C(O)R6、SO₂R6、C(O)NHC_1-8烷基R6、NR6R8、SO₂NR6R8、OCF₃、NHC(O)R6、CH₂OC(O)NR6R8、CH₂NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH₂NHSO₂R6、CH₂NHC(O)OR6、OC(O)R6或NHC(O)R6，可以是取代的或未取代的；Z为C_1-8烷基、CN、OH或卤素；m和p独立为0-3；Y为键、C_1-8亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-或-C(O)NR10；R5为H、卤素、CN、低级烷基、OH、OCH₃或OCF₃；其中R1可任选被一个或多个下列基团取代：C_1-8烷基、C_6-14芳基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、卤素、NH₂、CN、OCF₃、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO₂R6、SO₂NR6R8；R9和R10独立为C_1-8烷基或H；R6和R8独立为H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷基OH、C_1-8烷氧基，或者同一原子上的两个R6一起形成含有杂原子的环；且其中R4、R6和R8可以是未取代的，也可以是被一个或多个下列基团取代的：C_1-8烷基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8烷基OH、OH、氧代、C_1-8卤代烷基、羧基C_1-8烷基或者SO₂C_1-8烷基、卤素、-OCH₃、-OCF₃、-OH、-NH₂，或其可药用盐。