[发明专利]作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其盐。本发明也提供包含式(I)化合物的药物组合物、制备式(I)化合物的方法、用于制备式I化合物的中间体、和应用式(I)化合物抑制免疫应答或治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。

主权项

1.式I化合物或其盐：其中：A为CR₂R₃、NR₃、O或S；或当R₁不为H时，A也可以缺失；X₁为N或CR₄；X₂为N或CR₅；Y为CR₆R₇、C=O或C=S、且Z为CR₈R₉、NR₁₀、O、S、C=O、C=S；或Y为O、S或NR₁₁，且Z为CR₁₂R₁₃、C=O或C=S；或当X₁为N或CR₄且X₂为N时，Y为CR₆且Z为CR₈；以---表示的键为单键；或当X₁为N或CR₄、X₂为N、Y为CR₆且Z为CR₈时，以---表示的键为双键；n为0或1；R₁为H、卤素、烷基、环烷基、杂环、杂芳基、芳基或桥环基团；其中R₁的任何芳基或杂芳基任选被一个或多个R_a基团取代；和其中R₁的任何烷基、环烷基、杂环或桥环基团任选被一个或多个选自R_a、氧代和=NOR_z的基团取代；或当A为CR₂R₃或缺失时，R₁为卤素；或A为CR₂R₃、NR₃或缺失，R₁为-O烷基；其中-O烷基任选被一个或多个选自R_a、氧代和=NOR_z的基团取代；R₂为H、烷基或环烷基；R₃为H、CN、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(=O)C(=O)NH低级烷基、-CONR_bR_c、烷基、烯基、杂环、杂芳基或芳基；其中R₃的任何芳基、-C(O)芳基或杂芳基任选被一个或多个R_d基团取代；和其中R₃的任何烷基、烯基、杂环、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基或-C(=O)C(=O)NH低级烷基任选被一个或多个选自R_d、氧代和=NOR_z的基团取代；和R₄为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO₂、CN、OH、-OR_e、-NR_fR_g、N₃、-SH、-SR_e、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)OR_h、-C(O)NR_fR_g、-C(=NR_f)NR_fR_g、-NR_fCOR_e、-NR_fC(O)OR_e、-NR_fS(O)₂Re、-NR_fCONR_fR_g、-OC(O)NR_fR_g、-S(O)R_e、-S(O)NR_fR_g、-S(O)₂R_e、-S(O)₂OH、-S(O)₂NR_fR_g或-C(=O)C(=O)NH低级烷基；其中R₄的任何芳基、杂芳基、-C(O)芳基或-C(O)杂芳基任选被一个或多个R_i基团取代，和其中R₄的任何烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)杂环或-C(=O)C(=O)NH低级烷基任选被一个或多个选自R_i、氧代和=NOR_z的基团取代；或R₃和R₄与它们连接的原子一起形成5-员杂环或5-员杂芳基；其中5-员杂环任选被一个或多个选自氧代或烷基的基团取代；和其中5-员杂芳基任选被-OR₁₆或-NHR₁₇取代；R₅为H、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、NO₂、CN、-OH、-OR_j、-NR_kR_m、N₃、SH、-SR_j、-C(O)R_n、-C(O)OR_n、-C(O)NR_kR_m、-C(=NR_k)NR_kR_m、-NR_kCOR_j、-NR_kC(O)OR_j、-NR_kS(O)₂R_j、-NR_kCONR_kR_m、-OC(O)NR_kR_m、-S(O)R_j、-S(O)NR_kR_m、-S(O)₂R_j、-S(O)₂OH、或-S(O)₂NR_kR_m；其中R₅的任何芳基或杂芳基任选被一个或多个R_p基团取代；和其中R₅的任何烷基、环烷基、烯基、炔基或杂环任选被一个或多个选自R_p、氧代和=NOR_z的基团取代；R₆为H、OH、-CN、NO₂、CO₂R_q、-C(O)R_q、-NR_qCOR_q、-NR_qR_r、卤素、低级烷基、CONR_qR_r或烯基；其中低级烷基或烯基任选被一个或多个R_s基团取代；R₇为H、OH、NO₂、CO₂H、-NR_qR_r、卤素或低级烷基；其低级烷基任选被一个或多个R_s基团取代；R₈为H、OH、-CN、NO₂、CO₂R_q、-C(O)R_q、-NR_qCOR_q、-NR_qR_r、卤素、低级烷基、CONR_qR_r或烯基；其中低级烷基或烯基任选被一个或多个R_s基团取代；R₉为H、OH、NO₂、CO₂H、-NR_qR_r、卤素或低级烷基；其低级烷基任选被一个或多个R_s基团取代；R₁₀为H或烷基；R₁₁为H或烷基；R₁₂为H或烷基；R₁₃为H或烷基；R₁₆为H或烷基；R₁₇为H、-C(O)烷基、-C(O)烯基、-C(O)炔基、-C(O)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、或-C(=O)C(=O)NHR₁₈；R₁₈为低级烷基或环烷基；其中低级烷基或环烷基任选被一个或多个-O低级烷基取代；各个R_a独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、烷基、烯基、炔基、环烷基、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、-SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R₂、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R₂、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2、-C(O)杂环、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)R_z；其中R_a的任何芳基、杂芳基、-O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)₂芳基、-C(O)芳基或-C(O)杂芳基任选被一个或多个R_y基团取代；和其中R_a的任何杂环、-O杂环、烷基、烯基、炔基、环烷基或-C(O)杂环任选被一个或多个选自R_y、氧代、＝NOR_z、＝NOH和＝CR_z3R_z4的基团取代；R_b和R_c各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或R_b和R_c与它们连接的氮一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个R_d独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R₂、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z；其中R_d的任何芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS(O)₂芳基任选被一个或多个R_y基团取代；各个R_e独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；R_f和R_g各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或R_f和R_g与它们连接的氮一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个R_h独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；各个R_i独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、-SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR₂、-C(O)NR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z；其中R_i的任何芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基或-NHCO杂芳基任选被一个或多个R_y基团取代；各个R_j独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；R_k和R_m各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基；或R_k和R_m与它们连接的氮一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉代、或硫吗啉代；各个R_n独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、杂芳基或芳基；各个R_p独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、-SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z；其中R_p的任何芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS(O)₂芳基任选被一个或多个R_y基团取代；R_q和R_r各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和杂芳基；或R_q和R_r与它们连接的氮一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吗啉代、或硫吗啉代环；各个R_s独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、氧代、SH、SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、=NOR_z、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z；其中R_s的任何芳基、杂芳基、杂环、-O芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基或-NHS(O)₂芳基任选被一个或多个R_y基团取代；各个R_t独立地选自卤素、CF₃、-OCF₃、CN、OH、-NH₂、-O低级烷基、-O芳基、-NH低级烷基、-N(低级烷基)₂、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)₂、芳基、杂环和杂芳基；其中R_t的任何芳基、-O芳基、杂芳基或杂环任选被一个或多个选自芳基和烷基的基团取代；和其中R_t的任何-O低级烷基、-NH低级烷基、N(低级烷基)₂、-C(O)NH低级烷基或-C(O)N(低级烷基)₂任选被一个或多个NH₂基团取代；各个R_y独立地为卤素、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)OR_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、SR_Z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂OR_z、-S(O)₂O芳基、-OS(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-OS(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-OS(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)O芳基、-C(O)NR_z1R_z2、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O)R_z、-C(=NCN)NH₂、芳基、杂环或杂芳基；其中R_y的任何-O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂O芳基、-S(O)₂芳基、-OS(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-OS(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)₂芳基、-C(O)O芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素、OH、SH、R_z、-OR_z、-SR_Z、CN、-NR_z1R_z2、-NO₂、-CHO、-O芳基、-O杂芳基、-C(O)R_z、-C(O)OR_z、-C(O)OH、-NHCOR_z、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-C(O)NR_z1R_z2、-NHCONR_z1R_z2、-NHCO杂芳基、-NHCO芳基、-NHC(O)OR_z、-(C₂-C₆)炔基、-S(O)R_z、-S(O)₂R_z、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-S芳基、-S杂芳基、芳基或杂芳基取代；其中-O芳基、-O杂芳基、-NHS(O)₂芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO芳基、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-S芳基、-S杂芳基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、CN、-CF₃、NO₂和(C₁-C₃)烷基的基团取代；和其中R_y的任何杂环任选被一个或多个选自卤素、CN、NO₂、氧代、OH、SH、R_z、-OR_z、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-C(O)R_z、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基的基团取代；其中-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、CN、-CF₃、NO₂和(C₁-C₃)烷基的基团取代；各个R_z独立地为低级烷基或环烷基；其中R_z的任何低级烷基任选被一个或多个选自卤素、CN、-SCN、OH、-NH₂、-O低级烷基、-NH低级烷基、-N(低级烷基)₂、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)₂、-C(O)低级烷基、杂环、环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)芳基、-S芳基、-S杂芳基、-O芳基和-O杂芳基的基团取代，其中芳基、杂环、杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)芳基、-S芳基、-S杂芳基、-O芳基或-O杂芳基任选被一个或多个低级烷基、CN、-O(C₁－C₆)烷基、NH₂、-NH杂芳基或-NHS(O)₂(C₁-C₆)烷基取代；和其中R_z的任何环烷基任选被一个或多个选自(C₁-C₆)烷基、卤素、CN、OH、-NH₂、-O低级烷基、-NH低级烷基、-C(O)NH低级烷基、-C(O)N(低级烷基)₂、杂环、环烷基、芳基和杂芳基的基团取代，其中芳基、杂环或杂芳基可被一个或多个低级烷基取代；和其中(C₁-C₆)烷基任选被OH、NHC(O)芳基或-O(C₁-C₆)烷基取代；R_z1和R_z2各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、低级环烷基、芳基、杂环和杂芳基；其中R_z1或R_z2的任何烷基、烯基或炔基任选被一个或多个R_t或基团取代；和其中R_z1或R_z2的任何低级环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选被一个或多个选自R_t或(C₁-C₆)烷基的基团取代；或R_z1和R_z2与它们连接的氮一起形成环状氨基；其中环状氨基任选被一个或多个选自R_t、氧代和烷基的基团取代；和R_z3和R_z4各自独立地选自H和CN；或R_z3和R_z4与它们连接的原子一起形成环烷基； 条件是当X₁为CR₄、X₂为CR₅、Z为C=O和Y为O时；则R₅为H；和当X₁为N、X₂为CR₅、Y为CR₆R₇和Z为O时；则R₅为H。