[发明专利]用于治疗白血病的方法和组合物

摘要

用于治疗白血病的BCR-ABL抑制剂和刺猬(hedgehog)途径抑制剂的组合。

主权项

1.组合，其包含为Smo抑制剂的第一活性剂和为BCR-ABL抑制剂的第二活性剂，其中所述第一活性剂是式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Y₁和Y₂独立地选自N和CR₁₀；其中R₁₀选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基和-OXNR_10aR_10b；其中R_10a和R_10b独立地选自氢和C_1-6烷基；R₁选自氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、二甲基-氨基、C_1-6烷基-硫烷基和任选被至多2个C_1-6烷基取代的C_3-8杂环烷基；R₂和R₅独立地选自氢、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基和二甲基氨基；R₃和R₄独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代的C_1-6烷氧基；或R₁和R₂或R₁和R₅与它们均相连的苯基一起形成C_5-10杂芳基；R₆和R₇独立地选自氢、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代的C_1-6烷氧基；条件是R₆和R₇不都是氢；R₈选自氢、卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素取代的C_1-6烷氧基；R₉选自-S(O)₂R₁₁、-C(O)R₁₁、-OR₁₁、-NR_12aR_12b和-R₁₁；其中R₁₁选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；R_12a和R_12b独立地选自C_1-6烷基和羟基取代的C_1-6烷基；其中R₉的所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基可任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-12环烷基和C_3-8杂环烷基；其中R₉的所述芳基-烷基取代基任选被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素取代的C_1-6烷氧基和甲基-哌嗪基；或式(II)化合物及其药学上可接受的盐：其中R1是C_6-14芳基，或5-14元杂芳基，其可未被取代或被取代；R2和R3独立地是C_1-8烷基、C_1-8烷基OH，或R2和R3形成稠合的C_3-14环烷基；L是键、C_1-8亚烷基、-C(O)O-、-C(O)NR9-、-C_1-8烷基OH-、-C_1-8卤代烷基-、-C(O)-、-NH-或-O-；X和W独立地是N或CR5，且X或W中至少一个是N；R7是C_6-14芳基、5-14元杂芳基或3-14元环杂烷基；R4是C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8烷氧基、卤素、NR6R8、C(O)OR6、C(O)NR6R8、C_1-8卤代烷基、甲酰基、烷氧羰基、C_1-8烷基OH、C(O)R6、SO₂R6、C(O)NHC_1-8烷基R6、NR6R8、SO₂NR6R8、OCF₃、NHC(O)R6、CH₂OC(O)NR6R8、CH₂NR6R8、NHC(O)OR6、NHC(O)NR6R8、CH₂NHSO₂R6、CH₂NHC(O)OR6、OC(O)R6或NHC(O)R6，其可被取代或未被取代；Z是C_1-8烷基、CN、OH或卤素；m和p独立地是0-3；Y是键、C_1-8亚烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-或-C(O)NR10；R5是H、卤素、CN、低级烷基、OH、OCH₃或OCF₃；其中R1可被C_1-8烷基、C_6-14芳基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷氧基、卤素、NH₂、CN、OCF₃、OH、C(O)NR6R8、C(O)R6、NR6R8、NHC(O)R6、SO₂R6、SO₂NR6R8中的一个或多个取代；R9和R10独立地是C_1-8烷基或H；R6和R8独立地是H、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_1-8烷基OH、C_1-8烷氧基，或一个原子上的两个R6可形成含杂原子的环；及其中R4、R6和R8可未被取代或被C_1-8烷基、C_3-14环烷基、C_6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元环杂烷基、C_1-8烷基OH、OH、氧代、C_1-8卤代烷基、羧基C_1-8烷基、或SO₂C_1-8烷基、卤素、-OCH₃、-OCF₃、-OH、-NH₂或其盐中的一个或多个取代。