[发明专利]聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂

摘要

公开的是下式(I)化合物：其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、X和t在本说明书中所定义。还公开的是包含此类化合物的药物组合物、试剂盒和制造品，用于制备此类化合物的方法和中间体，以及使用此类化合物治疗与PARP活性有关的疾病、病症和病况的方法。

主权项

1.具有下式的化合物：或其可药用盐，其中t选自1和2；X选自O、S和NR₈；R₁选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、氨基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R₁是-L₁-R₁₃；L₁不存在或是连接基，其在R₁₃与L₁所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子各自独立地选自碳、氧、氮和硫；R₂选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；R₃选自氢、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R₃是-L₂-R₁₈；L₂不存在或是连接基，其在R₁₈与L₂所连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子各自独立地选自碳、氧、氮和硫；各个R₄独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；各个R₅独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或者R₃与R₄和R₅中的一个与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的选自C_3-5)杂环烷基和(C_3-4)杂芳基的环，所述杂环烷基部分具有1或2个选自N、O和S的的杂原子，条件是杂原子的至少一个是氮原子，并且所述杂芳基部分具有1或2个氮杂原子；R₆选自氢、羰基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；R₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；R₈选自氢、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；R₁₃选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；或R₁₃具有下式：R₁₈选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、酰氨基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_4-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代；以及R₁₉和R₂₀各自独立地选自：氢、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自被取代或未被取代，或R₁₉和R₂₀连在一起形成取代的或未取代的环；条件是(a)如果R₁是氢、氯、甲基、3，4-二氟苯基或1-氯-3-甲基-1-氧代戊-3-基-氨基羰基，那么R₆是氢，以及(b)如果R₃取代基与R₄和R₅取代基分别与相邻的氮和碳原子连接，那么R₃、R₄和R₅中的至少一个不是氢。