[发明专利]一种合成依替米贝的新方法

摘要

本发明公开了一种合成依替米贝的新方法。其步骤包括3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)与N-4’-取代的酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷与钛路易斯酸共同作用下反应生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，(IV)依次用BSA、氟离子环化催化剂以及质子酸溶液处理后得到目标产物1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(I)。该方法具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

主权项

1.一种合成依替米贝的新方法，包含以下步骤：(a)、3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)与N-4’-取代的酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷(VII)和钛路易斯酸存在下反应生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，所述的三取代的氯硅烷(VII)结构式如下：其中R1，R2，R3分别选自C₁-C₄的烷基或苯基；(b)、所得到的(IV)用N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)处理得到中间体3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)；(c)、中间体(V)经氟离子环化催化剂处理得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-三甲硅基氧基丙基]-(4S)-(4-取代的酰氧基苯基)-2-丙内酰胺(VI)；(d)、中间体(VI)在质子酸溶液中脱除羟基保护基后得到依替米贝(I)；上述式(III)、(IV)、(V)、(VI)中，其中R基为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基。