[发明专利]作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法

摘要

本发明包括新的化合物类型，其适用于调节β-分泌酶的酶活性以及治疗β-分泌酶介导的疾病，包括阿尔茨海默氏症(AD)及相关症状。在一个实施例中，所述化合物具有通式(I)；其中式(I)的A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、T¹、T²、W、X、Y和Z的定义如本文所述。本发明还包括药物组合物中的这些化合物在处理、预防或治疗与β-分泌酶蛋白质的活性有关的疾病和症状方面的用途。此类疾病包括例如阿尔茨海默氏症、认知缺陷、认知损伤、精神分裂症以及与大脑上斑块的形成和/或沉积有关和/或由大脑上斑块的形成和/或沉积引起的其它中枢神经系统症状。本发明还包括式I化合物、中间体的进一步实施例以及适用于制备式I化合物的方法。

主权项

1.一种式I的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中A¹是CR⁶或N；A²是CR⁵或N；A³是CR⁴或N；A⁴是CR³或N；A⁵是CR¹或N；A⁶是CR⁸或N；T¹是CR²或N；T²是CR⁷或N，条件是：(1)当T¹是N时，则A⁵是CR¹；以及(2)A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、T¹和T²中不超过四个为N；R¹、R⁴、R⁵和R⁸每个独立地为H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、C_1-6-烷基、CN、OH、-OC_1-6-烷基、-S(O)_OC_1-6-烷基、-NHC_1-6-烷基或-C(O)C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基以及-OC_1-6-烷基、-S(O)_OC_1-6-烷基、-NHC_1-6-烷基和-C(O)C_1-6-烷基的C_1-6-烷基部分可任选被1-3个F、氧代或OH取代基所取代；R²和R⁷每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、C_1-6-烷基、C_2-6烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_4-8-环烯基、CN、OR¹⁰、SR¹⁰、NR¹⁰R¹⁰、C(O)R¹⁰、S(O)R¹⁰、S(O)₂R¹⁰、NR¹⁰C(O)R¹⁰、C(O)NR¹⁰R¹⁰、NR¹⁰S(O)₂R¹⁰、S(O)₂NR¹⁰、NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹⁰或由碳原子形成的完全饱和或者部分或完全不饱和的4-、5-、6-或7-员单环或9-或10-员双环，所述环可任选包含1-4个选自O、N或S的杂原子，其中的C_1-6-烷基、C_2-6-烯基、C_2-6-炔基、C_3-8-环烷基、C_4-8-环烯基和环可任选独立地被1-5个R⁹或R¹⁰取代基所取代；R³和R⁶每个独立地为H、卤素、卤烷基、卤烷氧基、C_1-6-烷基、CN、OH、OC_1-6-烷基、S(O)_OC_1-6-烷基、NHC_1-6-烷基或C(O)C_1-6-烷基；每个R⁹独立地为-C(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)NHR¹⁰、-NHC(O)R¹⁰、-NHC(O)NHR¹⁰、-S(O)₂NHR¹⁰或-NHS(O)₂R¹⁰；每个R¹⁰独立地为H、卤素、卤烷基、CN、OH、NO₂、NH₂、乙酰基、氧代、C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷氨基-、C_1-10-二烷氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基或完全饱和或者部分或完全不饱和的3-8员单环或6-12员双环，由碳原子形成的所述环系统，如果是单环可任选包含1-3个杂原子，或者如果是双环可任选包含1-6个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中的C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、C_3-10-环烷基、C_4-10-环烯基、C_1-10-烷氨基-、C_1-10-二烷氨基-、C_1-10-烷氧基、C_1-10-硫代烷氧基和所述环系统的环每个可任选独立地被1-5个如下的取代基所取代：卤素、卤烷基、卤烷氧基、CN、NO₂、NH₂、OH、氧代、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、环丙基甲氧基、丁基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、C_1-10-烷氨基-、C_1-10-二烷氨基-、C_1-10-硫代烷氧基、苄基或苯基；W是CR¹R¹；X是O或S；Y不存在或者Y是CR¹R¹、C(＝O)、O、NR¹或S(O)_o；Z不存在或者Z是CR¹R¹、C(＝O)、O、NR¹或S(O)_o；且每个o独立地为0、1或2，条件是Y和Z均为非不存在、-O-或-S(O)o-。