[发明专利]糖依赖性胰岛素释放肽的类似物

摘要

本发明提供一系列新的糖依赖性胰岛素释放肽的类似物、含有所述化合物的药物组合物、和所述化合物作为GIP-受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP-受体介导的病症例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的用途。

主权项

式(I)的化合物或其可药用盐，(R2R3)‑A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A29‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑A38‑A39‑A40‑A41‑A42‑A43‑R1，                                            (I)其中：A1是Tyr、4Hppa、或HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)；A2是Ala、Abu、D‑Abu、Acc、Aib、β‑Ala、D‑Ala、Gaba、Gly、Ser、D‑Ser、Thr、D‑Thr、Val或D‑Val；A3是Glu、Aib、Asp、NMe‑Asp、Dhp、Dmt、Glu、NMe‑Glu、3Hyp、4Hyp、4Ktp、Pro、hPro、Thz或Tic；A4是Gly、Acc、Aib或β‑Ala；A5是Thr、Acc、Aib或Ser；A6是Phe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、(X4，X5，X6，X7，X8)Phe或Trp；A7是Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle或Val；A8是Ser、Aib或Thr；A9是Asp、Aib或Glu；A10是Tyr、Acc、Cha、1Nal、2Nal、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、Phe或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；A11是Ser、Acc、Aib、Nle或Thr；A12是Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle或Val；A13是Ala、Acc、Aib、β‑Ala、D‑Ala、Gly或Ser；A14是Met、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle、Phe、Tle或Val；A15是Asp、Aib或Glu；A16是Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)；A17是Ile、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Leu、Nle、Phe、Tle或Val；A18是His、Amp、Arg、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、Phe或Tyr；A19是Gln、Aib或Asn；A20是Gln、Aib或Asn；A21是Asp、Aib或Glu；A22是Phe、Acc、Aib、Aic、Cha、1Nal、2Nal、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、(X4，X5，X6，X7，X8)Phe或Trp；A23是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、Leu、Nle或Tle；A24是Asn、Aib或Gln；A25是Trp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、Phe或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；A26是Leu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8)Phe或Tle；A27是Leu、Acc、Aib、Cha、Ile、Nle、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8)Phe或Tle；A28是Ala、Acc或Aib；A29是Gln、Aib、Asn或缺失；A30是Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A31是Gly、Acc、Aib、β‑Ala、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、His、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A32是Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A33是Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A34是Asn、Aib、Gln、Ser、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A35是Asp、Aib、Glu、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A36是Trp、Acc、Aib、1Nal、2Nal、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、Phe、(X4，X5，X6，X7，X8)Phe、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A37是Lys、Amp、Apc、Arg、hArg、Orn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A38是His、Amp、2‑Pal、3‑Pal、4‑Pal、Phe、Tyr、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A39是Asn、Aib、Gln、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A40是Ile、Acc、Aib、Ser、Thr、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A41是Thr、Acc、Aib、Asn、Gln、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A42是Gln、Acc、Aib、Asn、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；A43是Acc、Aib、Ala、Asp、Gln、His、Phe、Thr、Trp、HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)、Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)、Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)或缺失；R1是OH、NH2、(C1‑C30)烷氧基或NH‑X2‑CH2‑Z0，其中X2是(C0‑C30)烃部分，且Z0是H、OH、CO2H或CONH2；R2、R3、R4和R5各自独立地选自由以下组成的组：H、(C1‑C30)烷基、(C1‑C30)杂烷基、(C1‑C30)酰基、(C2‑C30)链烯基、(C2‑C30)炔基、芳基(C1‑C30)烷基、芳基(C1‑C30)酰基、取代的(C1‑C30)烷基、取代的(C1‑C30)杂烷基、取代的(C1‑C30)酰基、取代的(C2‑C30)链烯基、取代的(C2‑C30)炔基、取代的芳基(C1‑C30)烷基、和取代的芳基(C1‑C30)酰基；条件是，当R2是(C1‑C30)酰基、芳基(C1‑C30)酰基、取代的(C1‑C30)酰基或取代的芳基(C1‑C30)酰基时，R3是H、(C1‑C30)烷基、(C1‑C30)杂烷基、(C2‑C30)链烯基、(C2‑C30)炔基、芳基(C1‑C30)烷基、取代的(C1‑C30)烷基、取代的(C1‑C30)杂烷基、取代的(C2‑C30)链烯基、取代的(C2‑C30)炔基或取代的芳基(C1‑C30)烷基；进一步条件是，当R4是(C1‑C30)酰基、芳基(C1‑C30)酰基、取代的(C1‑C30)酰基或取代的芳基(C1‑C30)酰基时，R5是H、(C1‑C30)烷基、(C1‑C30)杂烷基、(C2‑C30)链烯基、(C2‑C30)炔基、芳基(C1‑C30)烷基、取代的(C1‑C30)烷基、取代的(C1‑C30)杂烷基、取代的(C2‑C30)链烯基、取代的(C2‑C30)炔基或取代的芳基(C1‑C30)烷基；n每次出现时均独立地是选自包括1和5的整数1至5的整数；s、t、x和y各自在每次出现时均独立地是选自包括1和30的整数1至30的整数；X4、X5、X6、X7和X8各自在每次出现时均独立地是H、F、Cl、Br、I、(C1‑10)烷基、取代的(C1‑10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2或CN；且条件是当A1是4Hppa时，R2和R3缺失；进一步条件是，该化合物的1、2和3位上仅一个氨基酸被置换或修饰；且进一步条件是，式(I)化合物不是(D‑Ala2)hGIP(1‑42)、(Pro3)hGIP(1‑42)(SEQ ID NO：120)、(Aib3)hGIP(1‑42)(SEQ ID NO：121)、(Ser2)hGIP(1‑42)(SEQ ID NO：122)、(Abu2)hGIP(1‑42)(SEQ ID NO：123)、(D‑Abu2)hGIP(1‑42)、(D‑Ser2)hGIP(1‑42)、(D‑Thr2)hGIP(1‑42)或(D‑Val2)hGIP(1‑42)。