[发明专利]N-端修饰的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)类似物

摘要

本发明提供了一系列新的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的类似物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物作为GIP受体激动剂或拮抗剂用于治疗GIP受体介导的疾病例如非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖中的用途。

主权项

通式(I)的化合物或其可药用盐，(R2R3)‑A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A29‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑A38‑A39‑A40‑A41‑A42‑A43‑R1，(I)其中：A1是Cpa，Hi s，4Hppa，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，Taz，3Thi，7HO‑Ti c，Tyr(Ac)，Tyr(Me)，β‑Tyr，3Br‑Tyr，3，5Br‑Tyr，3Cl‑Tyr，2F‑Tyr，3F‑Tyr，hTyr，3I‑Tyr，3，5I‑Tyr，αMe‑Tyr，2，6Me‑Tyr，3MeO‑Tyr，3NH2‑Tyr，3NO2‑Tyr，3OH‑Tyr，或3(HO‑CH2)Tyr；A2是Ala，Abu，D‑Abu，Acc，Aib，β‑Ala，D‑Ala，Gaba，Gly，Ser，D‑Ser，Thr，D‑Thr，Val，或D‑Val；A3是Glu，Aib，Asp，N‑Me‑Asp，Dhp，Dmt，N‑Me‑Glu，3Hyp，4Hyp，4Ktp，Pro，hPro，Thz，或Tic；A4是Gly，Acc，Aib，或β‑Ala；A5是Thr，Acc，Aib，或Ser；A6是Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，1Nal，2Nal，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Trp；Aw是I le，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；A8是Ser，Aib，或Thr；A9是Asp，Aib，或Glu；A10是Tyr，Acc，Cha，1Nal，2Nal，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；A11是Ser，Acc，Aib，Nle，或Thr；A12是Ile，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；A13是Ala，Acc，Aib，β‑Ala，D‑Ala，Gly，或Ser；A14是Met，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，I le，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；A15是Asp，Aib，或Glu；A16是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)；A17是Ile，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Leu，Nle，Phe，Tle，或Val；A18是His，Amp，Arg，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，Phe，或Tyr；A19是Gln，Aib，或Asn；A20是Gln，Aib，或Asn；A21是Asp，Aib，或Glu；A22是Phe，Acc，Aib，Aic，Cha，1Nal，2Nal，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Trp；A23是Val，Abu，Acc，Aib，Ala，Cha，Ile，Leu，Nle，或Tle；A24是Asn，Aib，或Gln；A25是Trp，Acc，Aib，1Nal，2Nal，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，Phe，或(X4，X5，X6，X7，X8)Phe；A26是Leu，Acc，Aib，Cha，Ile，Nle，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Tle；A27是Leu，Acc，Aib，Cha，Ile，Nle，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，或Tle；A28是Ala，Acc，或Aib；A29是Gln，Aib，Asn，或缺失；A30是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A31是Gly，Aib，Acc，β‑Ala，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A32是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A33是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A34是Asn，Aib，Gln，Ser，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A35是Asp，Aib，Glu，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A36是Trp，Acc，Aib，1Nal，2Nal，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，Phe，(X4，X5，X6，X7，X8)Phe，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A37是Lys，Amp，Apc，Arg，hArg，Orn，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A38是His，Amp，2‑Pal，3‑Pal，4‑Pal，Phe，Tyr，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A39是Asn，Aib，Gln，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A40是Ile，Acc，Aib，Ser，Thr，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A41是Thr，Acc，Aib，Asn，Gln，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A42是Gln，Acc，Aib，Asb，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；A43是Acc，Ado，Aib，Ala，Asn，Asp，His，Gln，Phe，Thr，Trp，HN‑CH((CH2)n‑N(R4R5))‑C(O)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑烷基)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)x‑C(O)‑NH‑(CH2)y‑CH3)，Cys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，hCys(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，Pen(琥珀酰亚胺‑N‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑(CH2)t‑CH3)，或缺失；R1是OH，NH2，(C1‑C30)烷氧基，或NH‑X2‑CH2‑Z0，其中X2是(C0‑C30)烃基，Z0是H，OH，CO2H，或CONH2；R2，R3，R4和R5各独立选自H，(C1‑C30)烷基，(C1‑C30)杂烷基，(C1‑C30)酰基，(C2‑C30)烯基，(C2‑C30)炔基，芳基(C1‑C30)烷基，芳基(C1‑C30)酰基，取代的(C1‑C30)烷基，取代的(C1‑C30)杂烷基，取代的(C1‑C30)酰基，取代的(C2‑C30)烯基，取代的(C2‑C30)炔基，取代的芳基(C1‑C30)烷基，和取代的芳基(C1‑C30)酰基；假设R2是(C1‑C30)酰基，芳基(C1‑C30)酰基，取代的(C1‑C30)酰基，或取代的芳基(C1‑C30)酰基，则R3是H，(C1‑C30)烷基，(C1‑C30)杂烷基，(C2‑C30)烯基，(C2‑C30)炔基，芳基(C1‑C30)烷基，取代的(C1‑C30)烷基，取代的(C1‑C30)杂烷基，取代的(C2‑C30)烯基，取代的(C2‑C30)炔基，或取代的芳基(C1‑C30)烷基；进一步假设R4是(C1‑C30)酰基，芳基(C1‑C30)酰基，取代的(C1‑C30)酰基，或取代的芳基(C1‑C30)酰基，则R5是H，(C1‑C30)烷基，(C1‑C30)杂烷基，(C2‑C30)烯基，(C2‑C30)炔基，芳基(C1‑C30)烷基，取代的(C1‑C30)烷基，取代的(C1‑C30)杂烷基，取代的(C2‑C30)烯基，取代的(C2‑C30)炔基，或取代的芳基(C1‑C30)烷基；n是各自独立的1至5包括端点的整数。s，t，x和y分别是各自独立的1至30包括端点的整数。X4，X5，X6，X7和X8分别是各自独立的H，F，CF3，Cl，Br，I，(C1‑10)烷基，取代的(C1‑10)烷基，芳基，取代的芳基，OH，NH2，‑CH2NH2，NO2，或CN；假设A1是4Hppa，则R2和R3是缺失；进一步假设化合物的1、2和3位的超过1个氨基酸是取代或修饰的；并进一步假设如果1位的氨基酸是修饰的，则其不具有下述修饰：(a)N‑端烷基化；(b)N‑端乙酰化；(c)N‑端酰化；(d)添加N‑端异丙基；或(e)添加N端焦谷氨酸。