[发明专利]作为抗细胞凋亡Bcl抑制剂的羟基苯基磺酰胺

摘要

本发明提供了式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、盐或者溶剂化物，其中变量在本发明中定义。式(I)化合物为Bcl-2家族抗凋亡蛋白抑制剂。本发明还提供了含有所述化合物的组合物及使用所述化合物治疗疾病的方法。

主权项

1.式I化合物或者其盐：其中L₁为-SO₂N(R₂)-CH₂-；L₂为R₅、-(CH₂)_n-N(R₄)-CO-(CH₂)₁-R₅、-(CH₂)_n-N(R₄)-CO-O-C_1-6烷基、-CH₂-N(R₄)-SO₂-R₅、-CH₂-N(R₄)-CO-N(R₄)-R₅、-CO-N(R₄)-(CHR)_n-R₅、-CH₂-N(R₄)-CH₂-R₅、-O-R_5a、-CH₂-S-(CH₂)₁-R₅、-(CH₂)_n-R_5a、-CO-R_5b；n为0、1、2或者3；l为0、1、2或者3；Z为CH、N或者N-氧化物基团；R在每次出现时独立选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和-(CH₂)_r-芳基；R₁选自氢、F、Br、Cl、NO₂、CN、C_1-6烷基、取代有0-2个R_1a的-(CHR)_r-芳基、烷氧基、取代有0-2个R_1a的芳基氧基、取代有0-2个R_1a的杂环基；R_1a选自H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、Cl、Br、F、NO₂、CN、-(CHR)_rOH、-(CHR)_rSH、-(CHR)_rOR_b、-(CHR)_rS(O)_pR_b、-(CHR)_rC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aOR_b、-(CHR)_rNR_aC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aC(O)OR_b、-(CHR)_rOC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)OR_d、-(CHR)_rS(O)_pNR_aR_a、-(CHR)_rNR_aS(O)_pR_b和取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-C_3-6碳环残基；R₂选自氢、C_1-9烷基、C_1-9烯基、C_1-6卤代烷基、取代有0-5个R_2a的-(CH₂)_r-环烷基、取代有0-5个R_2a的-(CH₂)_r-芳基、取代有0-3个R_2a的-(CH₂)_r-杂环烷基；R_2a在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、F、NO₂、CN、-(CHR)_rOH、-(CHR)_rSH、-(CHR)_rOR_b、-(CHR)_rS(O)_pR_b、-(CHR)_rC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aOR_b、-(CHR)_rNR_aC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aC(O)OR_b、-(CHR)_rOC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)OR_d、-(CHR)_rS(O)_pNR_aR_a、-(CHR)_rNR_aS(O)_pR_b和取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-C_3-10碳环残基；R₃选自氢、F、Br、Cl、C_1-6烷基、-(CHR)r-C_3-6环烷基、取代有0-3个R_3a的-(CHR)_r-芳基、-O-C_1-6烷基、取代有0-3个R_3a的-O-(CHR)_r-芳基和取代有0-2个R_3a的杂环基；R_3a在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、F、NO₂、CN、-(CHR)_rOH、-(CHR)_rSH、-(CHR)_rOR_b、-(CHR)_rS(O)_pR_b、-(CHR)_rC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aOR_b、-(CHR)_rNR_aC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aC(O)OR_b、-(CHR)_rOC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)OR_d、-(CHR)_rS(O)_pNR_aR_a、-(CHR)_rNR_aS(O)_pR_b和取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-C_3-6碳环残基；R₄选自氢、取代有0-3个R_e的C_1-6烷基、-(CHR)_r-C_3-6环烷基、取代有0-2个R_4a的-(CHR)_r-芳基和取代有0-2个R_4a的-(CHR)_r-杂环基；R_4a在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、F、NO₂、CN、-(CHR)_rOH、-(CHR)_rSH、-(CHR)_rOR_b、-(CHR)_rS(O)_pR_b、-(CHR)_rC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aOR_b、-(CHR)_rNR_aC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aC(O)OR_b、-(CHR)_rOC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)OR_d、-(CHR)_rS(O)_pNR_aR_a、-(CHR)_rNR_aS(O)_pR_b和取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-C_3-6碳环残基；R₅选自取代有0-3个R₆的C_1-6烷基、取代有0-5个R₆的C_3-10碳环残基、取代有0-5个R₆的芳基和取代有0-5个R₆的杂环基；R_5a为取代有0-5个R₆的芳基；R₅b为取代有0-5个R₆的芳基或者取代有0-5个R₆的杂环基；R₆选自氢、H、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、＝O、N₃、-(CHR)_rOH、-(CHR)_rSH、-(CHR)_rOR_b、-(CHR)_rS(O)_pR_b、-(CHR)_rC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)NR_aOR_b、-(CHR)_rNR_aC(O)R_d、-(CHR)_rNR_aC(O)OR_b、-(CHR)_rOC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rNR_aC(O)NR_aR_a、-(CHR)_rC(O)OR_d、-(CHR)_rS(O)_pNR_aR_a、-(CHR)_rNR_aS(O)_pR_b、SO₂F、取代有0-2个R_e的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-C_3-6碳环残基和取代有0-5个R_e的-(CHR)_r-杂环基；R_a在每次出现时独立选自H、取代有0-2个R_e的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、取代有0-2个R_e的C_3-6烯基、取代有0-2个R_e的C_3-6炔基、取代有0-5个R_e的-(CH₂)_r-C_3-10碳环残基和取代有0-2个R_e的-(CH₂)_r-杂环基；R_b在每次出现时独立选自取代有0-2个R_e的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、取代有0-2个R_e的C_3-6烯基、取代有0-2个R_e的C_3-6炔基、取代有0-5个R_e的-(CH₂)_r-C_3-10碳环残基和取代有0-2个R_e的-(CH₂)_r-杂环基；R_d在每次出现时独立选自H、取代有0-2个R_e的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、取代有0-2个R_e的C_3-6烯基、取代有0-2个R_e的C_3-6炔基、取代有0-5个R_e的-(CH₂)_r-C_3-10碳环残基和取代有0-2个R_e的-(CH₂)_r-杂环基；R_e在每次出现时独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、CN、NO₂、CO₂H、-CO₂C_1-5烷基、(CF₂)_rCF₃、-(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、-(CH₂)_rSC_1-5烷基、-(CH₂)_rNR_fR_f和-(CH₂)_r苯基；R_f在每次出现时独立选自H、C_1-5烷基、C_3-6环烷基和苯基；R₇选自F、Cl、CF₃、C(O)NR_aR_a和C(O)OR_b；R₈选自氢、F、Cl、CF₃、C(O)NR_aR_a和C(O)OR_b；p在每次出现时独立选自0、1和2；r在每次出现时独立选自0、1、2、3和4；s选自0、1和2。