[发明专利]作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物

摘要

本发明公开了作为蛋白酶体抑制剂的在4-位含有磺酸酯、酯或醚取代基的式(I)6-氧杂-2-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3，7-二酮或杂二环γ-内酰胺-β-内酯的衍生物。式(I)的这些Salinosporamide衍生物能够包含于药物组合物中，并且能够用于治疗或改善诸如癌症、微生物疾病或炎症的疾病或疾病状态。

主权项

1.式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药：其中：R¹的结构选自：其中R⁴选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R⁴能够被任选地取代，其中A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹选自O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；R²选自氢、卤素、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环炔基、C₃-C₁₂杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、酰基、酰基烷基、烷氧基羰基氧基、羰基酰基、氨基羰基、叠氮基、叠氮基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R³选自氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基；n为1、2或3；E¹、E³、E⁴和E⁵各自独立地为取代的或未取代的杂原子；E²为取代的或未取代的杂原子或-CH₂-基团；并且其条件为当R¹为时，R⁴的分子量等于或大于92g/mol；并且其条件为当R¹为时，R⁴的分子量等于或大于77g/mol。