[发明专利]作为组胺H3受体拮抗剂的四氢萘啶及其氮杂衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物其中X^1a、X¹至X⁵、R^a、R^b、n和R具有如在说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物用作组胺H3受体拮抗剂。本发明还涉及此类化合物的药物组合物、此类化合物的制备以及作为药物的生产和使用。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、同位素或代谢物：其中X¹、X²中一个是N(R¹)并且另一个是C(R^1aR^1b)；X^1a是C(R^1aaR^1bb)；R¹是C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基、或T，其中C_1-7烷基、C_2-7烯基、C_2-7炔基被一个或多个相同的或不同的R^1c任选取代；T是C_3-7环烷基、或4至6元饱和杂环基，其中T被一个或多个相同的或不同的R^1d任选取代；R^1a、R^1b、R^1aa、R^1bb独立地选自H、卤素、环丙基、CH₂-环丙基和C_1-4烷基，其中环丙基、CH₂-环丙基和C_1-4烷基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；任选地X^1a-X²是C(R^1aa)＝C(R^1a)；R^a、R^b独立地选自H、卤素、环丙基、CH₂-环丙基和C_1-4烷基，其中环丙基、CH₂-环丙基和C_1-4烷基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；任选地R^a、R^b与其连接的碳原子一起形成C_3-5环烷基，其中C_3-5环烷基被一个或多个相同的或不同的R^c任选取代；任选地R^1aa、R^1bb与其连接的碳原子一起形成C_3-5环烷基，其中C_3-5环烷基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；任选地R^a、R¹与其连接的原子一起形成5至6元饱和杂环，其中当X¹是N(R¹)时，所述5至6元饱和杂环被一个或多个相同的或不同的R^c任选取代；R^c是卤素、CN、OH、氧代(＝O)、C_1-4烷基或O-C_1-4烷基，其中C_1-4烷基和O-C_1-4烷基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基是相同的或不同的并且选自卤素和OH；X³是N、N-氧化物或CR²并且X⁴是N、N-氧化物或CH，条件是X³、X⁴中至少一个是N或N-氧化物；R²是H、卤素、CN、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、O-C_1-4烷基、C(O)N(R³R^3a)或CH₂N(R³R^3a)，其中O-C_1-4烷基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；R³、R^3a独立地选自H、C_1-5烷基和C_3-5环烷基；任选地R³、R^3a与其连接的氮原子一起形成4至7元饱和杂环；X⁵是O、S、S(O)、S(O)₂、N(R⁴)、N^*(R⁴)C(O)、N^*(R⁴)S(O)₂或S^*(O)₂N(R⁴)，其中星号表示与式(I)中的芳环部分相连；R⁴是H、C_1-5烷基或C_3-6环烷基；n是0、1、2、3或4；R是4至7元饱和杂环基，其中一个环原子是氮并且任选地另一个环原子是氧；或者C_4-6环烷基；其中R被一个或多个相同的或不同的R⁵任选取代，条件是所述4至7元饱和杂环的一个环氮是叔氮或所述4至7元饱和杂环和C_4-6环烷基被至少一个选自N(R⁶R^6a)和C(O)N(R^6bR^6c)的R⁵取代；R^1d、R⁵独立地选自卤素、CN、C(O)OR^6b、OR^6b、C(O)R^6b、C(O)N(R^6bR^6c)、S(O)₂N(R^6bR^6c)、S(O)N(R^6bR^6c)、S(O)₂R^6b、S(O)R^6b、N(R^6b)S(O)₂N(R^6cR^6d)、SR^6b、N(R⁶R^6a)、N(R^6bR^6c)、NO₂、OC(O)R^6b、N(R^6b)C(O)R^6c、N(R^6b)S(O)₂R^6c、N(R^6b)S(O)R^6c、N(R^6b)C(O)OR^6c、N(R^6b)C(O)N(R^6cR^6d)、OC(O)N(R^6bR^6c)、氧代(＝O)、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的R⁷任选取代；任选地，两个R⁵形成选自CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、NH、N(CH₃)、CH₂NHCH₂、CH₂N(CH₃)CH₂和O的桥基；R⁶、R^6a独立地选自T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的R⁸任选取代；任选地，R⁶、R^6a与其连接的氮原子一起形成含氮环T²；R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的R⁸任选取代；R^1c、R⁷、R⁸独立地选自卤素、CN、C(O)R⁹、C(O)OR⁹、OR⁹、C(O)R⁹、C(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂N(R⁹R^9a)、S(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂R⁹、S(O)R⁹、N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b)、SR⁹；N(R⁹R^9a)、NO₂、OC(O)R⁹、N(R⁹)C(O)R^9a、N(R⁹)SO₂R^9a、N(R⁹)S(O)R^9a、N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b)、N(R⁹)C(O)OR^9a、OC(O)N(R⁹R^9a)和T¹；R⁹、R^9a、R^9b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；T¹是苯基、C_3-7环烷基、或3至7元杂环基，其中T¹被一个或多个相同的或不同的R¹⁰任选取代；T²是含氮的3至7元杂环，其中T²被一个或多个相同的或不同的R¹⁰任选取代；R¹⁰是卤素、CN、C(O)OR¹¹、OR¹¹、C(O)R¹¹、C(O)N(R¹¹R^11a)、S(O)₂N(R¹¹R^11a)、S(O)N(R¹¹R^11a)、S(O)₂R¹¹、S(O)R¹¹、N(R¹¹)S(O)₂N(R^11aR^11b)、SR¹¹、N(R¹¹R^11a)、NO₂、OC(O)R¹¹、N(R¹¹)C(O)R^11a、N(R¹¹)S(O)₂R^11a、N(R¹¹)S(O)R^11a、N(R¹¹)C(O)OR^11a、N(R¹¹)C(O)N(R^11aR^11b)、OC(O)N(R¹¹R^11a)；氧代(＝O)，其中所述环是至少部分饱和的；C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代；R¹¹、R^11a、R^11b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、和C_2-6炔基被一个或多个相同的或不同的卤素任选取代。