[发明专利]化合物

摘要

本发明涉及二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物以及相关的化合物，其作为毒蕈碱性受体拮抗剂和β₂-受体激动剂用于治疗肺部障碍。

主权项

1.式I化合物或其可药用盐：其中Ar表示β-肾上腺素受体结合基团；L表示包含具有至多15个碳原子的直链或支链烃基链的连接基；其中所述烃基链中的至多3个碳原子任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-S(O)_0-2R⁵⁶、-NR⁵⁷R⁵⁸、-S(O)₂NR⁵⁹R⁶⁰、-C(O)NR⁶¹R⁶²、-C(O)OR⁶³、-NR⁶⁴S(O)₂R⁶⁵、-NR⁶⁶C(O)R⁶⁷、-NR⁶⁸C(O)OR⁶⁹、-NR⁷⁰C(O)NR⁷¹R⁷²、-OR⁷³、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，且其中C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；其中所述烃基链中的至多5个碳原子可被独立选自以下的基团代替：O、NR⁴⁵、S、S(O)、S(O)₂、C(O)O、OC(O)、NR⁴⁶C(O)、C(O)NR⁴⁷、NR⁴⁸S(O)₂、S(O)₂NR⁴⁹、NR⁵⁰C(O)NR⁵¹、NR⁵²S(O)₂NR⁵³、OC(O)NR⁵⁴和NR⁵⁵C(O)O，条件是所述烃基链中的任意上述基团被至少2个碳原子隔开；和其中所述烃基链中的至多6个碳原子可形成单环或二环脂族环的部分、单环或二环杂脂族环的部分、单环或二环芳族环的部分或单环或二环杂芳族环的部分，所述环具有至多4个独立选自N、O或S的杂原子，所述环包含至多10个环原子，且其中所述环任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-S(O)_0-2R⁵⁶、-NR⁵⁷R⁵⁸、-S(O)₂NR⁵⁹R⁶⁰、-C(O)NR⁶¹R⁶²、-C(O)OR⁶³、-NR⁶⁴S(O)₂R⁶⁵、-NR⁶⁶C(O)R⁶⁷、-NR⁶⁸C(O)OR⁶⁹、-NR⁷⁰C(O)NR⁷¹R⁷²、-OR⁷³、C_1-6烷基和C_3-6环烷基，且其中C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；和所述烃基链可包含至多3个各自独立选择的上述环；其中R⁵⁶、R⁶⁵和R⁶⁹各自独立表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；和R⁴⁵、R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸、R⁴⁹、R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁷、R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²、R⁶³、R⁶⁴、R⁶⁶、R⁶⁷、R⁶⁸、R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²和R⁷³各自独立表示氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；或R⁵⁷和R⁵⁸、R⁵⁹和R⁶⁰、R⁶¹和R⁶²或R⁷¹和R⁷²中的任意一对与它们所相连的氮原子一起可形成4至8元脂族杂环，其中所述杂环可包含至多3个独立选自N、O和S的杂原子，其中所述环可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；和其中所述烃基链可额外包含至多3个碳-碳双键；其中所述烃基链可额外包含至多3个碳-碳叁键；L¹和L²独立表示氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；L³和L⁴独立表示氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基和C_1-6烷氧基；另外，L¹和/或L³可与连接基L中的烃基链中的碳原子相连形成具有至多6个环原子的脂族环，其中每个环可包含至多3个独立选自N、O和S的杂原子；R¹表示苯环、4至8元杂脂族环、3至8元脂族环或5至6元杂芳基环，所述环各自具有至多4个独立选自N、O或S的杂原子，其中所述环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹、OR²²、C_1-7烷基、C_3-8环烷基(其中所述C_1-7烷基和C_3-8环烷基各自可任选被至多6个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹和OR²²)、苯环、4至8元杂脂族环和5至6元杂芳基环，所述4至8元杂脂族环和5至6元杂芳基环各自具有至多4个独立选自N、O或S的杂原子，所述苯环、4至8元杂脂族环、3至8元脂族环或5至6元杂芳基环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、OR²²、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；或R¹表示稠合脂族环、稠合杂脂族环、稠合芳族环或稠合杂芳基环，所述环具有至多10个原子且其中至多4个独立选自N、O或S的杂原子，其中所述环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹、OR²²、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；或R¹还表示C_1-6烷基链，其中一个或两个碳原子可被O、S或N代替；和其中R¹可被至多3个C_1-3烷基链取代，且两个上述链可相连形成C_3-8环烷基，其中所述C_1-3烷基和C_3-8环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹和OR²²；和其中所述C_1-6烷基链还任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹、OR²²、苯环、4至8元杂脂族环、3至8元脂族环和5至6元杂芳基环，所述环各自具有至多4个独立选自N、O或S的杂原子，且其中每个环任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、S(O)_0-2R⁵、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、OR²²、C_1-7烷基、C_3-7环烷基(其中所述C_1-7烷基和C_3-7环烷基各自可任选被至多6个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹和OR²²)、苯环、4至8元杂脂族环、3至8元脂族环和5至6元杂芳基环，所述环各自具有至多4个独立选自N、O或S的杂原子，所述苯环、4至8元杂脂族环、3至8元脂族环或5至6元杂芳基环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、S(O)_0-2R⁵、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、OR²²、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中C_1-6烷基和C_3-6环烷基各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；或所述C_1-6烷基链可被稠合脂族环、稠合杂脂族环、稠合芳族环或稠合杂芳基环取代，所述环具有至多10个原子且其中至多4个独立选自N、O或S的杂原子，其中所述环各自可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、硝基、SH、S(O)_0-2R⁵、NR⁶R⁷、S(O)₂NR⁸R⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)OR¹²、NR¹³S(O)₂R¹⁴、NR¹⁵C(O)R¹⁶、NR¹⁷C(O)OR¹⁸、NR¹⁹C(O)NR²⁰R²¹、OR²²、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被至多3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；R⁵、R¹⁴和R¹⁸独立表示C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基和C_3-6环烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；和R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁹、R²⁰、R²¹和R²²各自独立表示氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-6环烷基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；或R⁶和R⁷、R⁸和R⁹、R¹⁰和R¹¹或R²⁰和R²¹中的任意一对与它们所相连的氮原子一起可形成4至8元脂族杂环，其中所述杂环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6环烷基和C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6环烷基或C_1-6烷氧基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、C_1-6烷氧基、NH₂、NH(C_1-6烷基)和N(C_1-6烷基)₂；X表示O、S、S(O)_o或CR²⁵R²⁶；m＝0、1、2或3；n＝1、2、3或4；条件是m+n大于或等于2；o＝1或2；W表示CR²⁷R²⁸CR²⁹R³⁰或CR³¹R³²CR³³R³⁴CR³⁵R³⁶；V和Z独立表示键、CR³⁷R³⁸或CR³⁹R⁴⁰CR⁴¹R⁴²，条件是当X表示O、S或S(O)_o时，m、V和Z使环中的所有杂原子被至少两个碳原子隔开(例如当V为键时，m不为0，且Z不为键)；Y表示CO、CONR⁴³、SO₂或SO₂NR⁴⁴；R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²各自独立表示氢、氟、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；和当它们不表示氢或氟时，R²⁵和R²⁶与它们所相连的碳原子一起、R²⁷和R²⁸与它们所相连的碳原子一起、R²⁹和R³⁰与它们所相连的碳原子一起、R³¹和R³²与它们所相连的碳原子一起、R³³和R³⁴与它们所相连的碳原子一起、R³⁵和R³⁶与它们所相连的碳原子一起、R³⁷和R³⁸与它们所相连的碳原子一起、R³⁹和R⁴⁰与它们所相连的碳原子一起或R⁴¹和R⁴²与它们所相连的碳原子一起还可形成3至6元脂族环；和R⁴³和R⁴⁴各自独立表示氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基。