[发明专利]盐酸非索非那定的合成方法

摘要

本发明公开一种盐酸非索非那定的合成方法，以现有技术制备的N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺为原料，在饱和氯化氢无水醇溶剂中反应，得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，然后经一系列反应最后制得本发明的目标产物。本发明盐酸非索非那定的合成方法，具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，工艺步骤简单，生产成本低，且适于工业化生产的优点。

主权项

1.一种盐酸非索非那定的合成方法，其特征在于：制备步骤如下：(1)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体直至饱和，然后加入N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在无水醇溶剂中的摩尔浓度为0.40～0.50mol/L，回流反应20～30小时后除去过量的氯化氢和醇溶剂，剩余物溶于二氯甲烷和水，分液，水层用二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(2)将步骤(1)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.0～1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇在甲苯中的摩尔浓度为0.30～0.32mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为73～75∶50～54∶1，水与甲苯的体积比为1∶13～15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(3)将步骤(2)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在甲醇中的摩尔浓度为0.3～0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(4)将步骤(3)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯在乙醇中的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为16～20∶1，水与乙醇的体积比为1～1.5∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；(5)将步骤(4)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸在甲醇中的摩尔浓度为0.7～1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为2～3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。