[发明专利]调节葡萄糖代谢的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

摘要

本发明涉及脯氨酸后裂解酶(PPCE)抑制剂，如二肽基肽酶IV抑制剂，及其药用组合物和使用该抑制剂的方法。本发明化合物优于现有技术药物的特别之处在于对含羧酸部分的抑制剂的P1和/或P2位置中具体侧链类型的选择。本发明化合物可具有较好的治疗指数，部分归因于其较小的毒性和/或对靶向蛋白酶特异性提高。

主权项

1.一种具式IV结构的化合物或其药学可接受盐：式IV其中A选自包含N和Cα碳的4-8元杂环；Z为C或N；W选自CN、-CH＝NR⁵、与靶向蛋白酶活性位点残基反应的官能团、R¹选自C-端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物、C-端连接的肽或肽类似物、氨基-保护基团、R²表示一个或多个环A的取代基，每个独立选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-低级烷基、-(CH₂)_m-O-低级烯基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-低级烷基、-(CH₂)_m-S-低级烯基或-(CH₂)_n-S-(CH₂)_m-R⁷，其中至少一个R²选自-OH、低级烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基和低级烷氧基烷基；当Z为N时，R³为氢；当Z为C时，R³选自氢、卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰氨基、-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-低级烷基、-(CH₂)_m-O-低级烯基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-低级烷基、-(CH₂)_m-S-低级烯基和-(CH₂)_n-S(CH₂)_m-R⁷；R⁵选自氢、烷基、烯基、炔基、-C(X¹)(X²)X³、-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_n-OH、-(CH₂)_n-O-烷基、-(CH₂)_n-O-烯基、-(CH₂)_n-O-炔基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_n-SH、-(CH₂)_n-S-烷基、-(CH₂)_n-S-烯基、-(CH₂)_n-S-炔基、-(CH₂)_n-S-(CH₂)_m-R⁷、-C(O)C(O)NH₂和-C(O)C(O)OR⁷′；R⁶选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH₂)_m-R⁷、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-烷基、-(CH₂)_m-O-烯基、-(CH₂)_m-O-炔基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m R⁷、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-烷基、-(CH₂)_m-S-烯基、-(CH₂)_m-S-炔基或-(CH₂)_m-S-(CH₂)_m-R⁷、每个R⁷独立选自芳基、芳烷基、环烷基、环烯基和杂环基；每个R⁷′独立选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基和杂环基；R⁸和R⁹独立选自氢、烷基、烯基、-(CH₂)_m-R⁷、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯基、-C(＝O)-炔基和-C(＝O)-(CH₂)_m-R⁷；或R⁸和R⁹与连接它们的N原子一起形成环结构上具有4-8个原子的杂环；R⁵⁰为O或S；R⁵¹选自N₃、SH、NH₂、NO₂和OR⁷′；R⁵²选自氢、低级烷基、胺、OR⁷′，或其药学可接受盐，或R⁵¹和R⁵²与连接它们的P原子一起形成环结构上具有5-8个原子的杂环；X¹为卤素；X²和X³各自选自氢和卤素；Y¹和Y²独立选自OH和可水解为OH的基团，包括其中Y¹和Y²通过环结构上具有5-8个原子的环相连的环状衍生物；m为0或1-8范围内的整数；且n为1-8范围内的整数。