[发明专利]在1,2-取代的3,4-二氧-1-环丁烯化合物中控制的晶体大小的方法

摘要

本申请公开了例如在治疗CXC趋化因子介导的疾病中具有实用性的2-羟基-N，N-二甲基-3-[[2-[[1(R)-(5-甲基-2-呋喃基)丙基]氨基]-3，4-二氧-1-环丁烯-1-基]氨基]苯甲酰胺制备的新方法。

主权项

1.提供式I化合物的一水合物第4型的结晶状物的方法，当根据本文所述滤饼的比阻测量程序“V(i)”测量时所述结晶状物赋予滤饼比阻小于7.9X10¹¹m/Kg，式I该方法包括：(a)在式I化合物溶解的温度下，提供式I化合物在溶剂和反-溶剂混合物中的由所选溶剂/反-溶剂系统赋予的溶液；(b)将步骤“a”的溶液冷却至温度恰好高于式I化合物在步骤“a”所选溶剂/反溶剂混合物中开始生成晶核的温度，并将该批用式I化合物一水合物第4型的固体晶型引晶，从而形成混合物；(c)应用约0.01℃/分钟～约5℃/分钟的冷却速率将步骤“b”的混合物冷却至基本上所有步骤“a”中溶解的式I化合物被结晶成泥浆的温度；和(d)以约0.01℃/分钟～约5℃/分钟的速率将步骤“c”泥浆的温度加热至步骤“b”所用的引晶温度以下的温度、并以约0.01℃/分钟～约5℃/分钟的速率将加热的泥浆冷却至步骤“c”中实现结晶大约温度的温度，使步骤“c”泥浆的温度循环，和重复循环直到获得所需截面的结晶，从而在经过滤分离沉淀出的晶体时提供滤饼比阻小于7.9X10¹¹m/Kg。