[发明专利]作为促卵泡激素调节剂的新苯甲酰胺衍生物

摘要

本发明提供了式I的新化合物，其中Q，R₁，R₂，R₄，R₅，R₆，X₁，R₇，R₈，M和G¹_n如式I中所定义；本发明的化合物为促卵泡激素调节剂-(“FSH”)用于男性和女性避孕和其它FSH受体调节的病症。

主权项

1.式I的化合物或这类化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，其中：X₁独立地选自O，NR₃；R₃独立地选自氢，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，(C₃-C₇)环烷基，(C₂-C₆)烷基卤代，(C₁-C₆)烷基-CN，(C₂-C₆)烷基-O-(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)烷基-O-(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烷基-O-(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)烷基-O-(C₃-C₇)环烷基或(C₂-C₆)烷基-O-烷基环烷基；R₁独立地表示氢，OH，任选取代的O-(C₀-C₆)烷基，O-(C₂-C₆)炔基，O-(C₂-C₆)烯基，O-(C₃-C₇)环烷基，O-烷基环烷基，(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，(C₃-C₇)环烷基，(C₀-C₆)烷基卤代或(C₀-C₆)烷基-CN；R₂独立地表示氢，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，(C₃-C₇)环烷基，(C₄-C₁₀)烷基环烷基，(C₁-C₆)杂环烷基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，(C₁-C₆)烷基-芳基或(C₁-C₆)烷基-CN；上述定义的R₁和R₂可以结合形成杂环烷基环；R₄独立地选自氢，OH，(C₀-C₆)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基卤代，(C₃-C₆)环烷基，(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₈)环烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₀-C₆)烷基-OR₉，(C₁-C₆)烷基-NR₉R₁₀，(C₀-C₆)-烷基-NR₉COR₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₉SO₂R₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₁₁CONR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-SR₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-(C₁-C₆)，(C₀-C₆)烷基-C(O)-O-R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝NR₁₀)R₉或(C₀-C₆)烷基-C(＝NOR₁₀)R₉，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；它们中的任意个任选地被1-5个独立的卤素，CN，(C₁-C₆)烷基，O-(C₀-C₆)烷基，O-烷基环烷基，O(芳基)，O(杂芳基)，O-(杂环烷基)，N(C₀-C₆-烷基)₂，N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；R₅，R₆各自独立地选自氢，(C₀-C₆)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基卤代，(C₃-C₆)环烷基，(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₈)环烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₀-C₆)烷基-OR₉，(C₁-C₆)烷基-NR₉R₁₀，(C₀-C₆)-烷基-NR₉COR₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₉SO₂R₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₁₁CONR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-SR₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-(C₁-C₆)，(C₀-C₆)烷基-C(O)-O-R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝NR₁₀)R₉或(C₀-C₆)烷基-C(＝NOR₁₀)R₉，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；它们中的任意个任选地被1-5个独立的卤素，CN，(C₁-C₆)烷基，O-(C₀-C₆)烷基，O-烷基环烷基，O(芳基)，O(杂芳基)，O-(杂环烷基)，N(C₀-C₆-烷基)₂，N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；G¹独立地选自氢，OH，(C₀-C₆)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基卤代，(C₃-C₆)环烷基，(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₈)环烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₀-C₆)烷基-OR₉，(C₀-C₆)烷基-NR₉R₁₀，(C₀-C₆)-烷基-NR₉COR₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₉SO₂R₁₀，(C₀-C₆)烷基-NR₁₁CONR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-SR₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂R₉，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-(C₁-C₆)，(C₀-C₆)烷基-C(O)-O-R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)NR₁₀R₉，(C₀-C₆)烷基-C(＝NR₁₀)R₉或(C₀-C₆)烷基-C(＝NOR₁₀)R₉，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；它们中的任意个任选地被1-5个独立的卤素，CN，(C₁-C₆)烷基，O-(C₀-C₆)烷基，O-烷基环烷基，O(芳基)，O(杂芳基)，O-(杂环烷基)，N(C₀-C₆-烷基)₂，N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代，其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合形成双环杂环烷基，芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的卤素，CN，(C₁-C₆)烷基，O-(C₀-C₆)烷基，O-烷基环烷基，O(芳基)，O(杂芳基)，O-芳基烷基，O-杂芳基烷基，N((-C₀-C₆)烷基)((C₀-C₃)芳基烷基)或N((C₀-C₆)烷基)(杂芳基烷基)基团取代；R₉，R₁₀，R₁₁各自独立地为氢，(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₆)环烷基，(C₁-C₆)烷基-(C₃-C₈)环烷基，(C₂-C₆)烯基，(C₂-C₆)炔基，(C₁-C₆)烷基卤代，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，芳基烷基或芳基；它们中的任意个任选地被1-5个独立的卤素，CN，(C₁-C₆)烷基，O-(C₀-C₆)烷基，O-烷基环烷基，O(芳基)，O(杂芳基)，N(C₀-C₆-烷基)₂，-N((C₀-C₆)烷基)((C₃-C₇-)环烷基)或N((C₀-C₆)烷基)(芳基)取代基取代；n为1-4的整数，条件是当n＞1时，G¹基团可以彼此相同或不同；R₇和R₈独立地表示任选取代的(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₀-C₆)烷基-芳基，(C₁-C₆)烷基-O-(C₀-C₆)-烷基，(C₀-C₆)烷基-杂芳基，(C₀-C₆)烷基-杂环烷基，(C₀-C₆)烷基-(C₃-C₇)环烷基或R₇和R₈可以一起形成(C₃-C₆)环烷基或下式的杂环烷基：X₂独立地选自CH₂，O，S，SO₂；M独立地选自键，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₂-C₆)炔基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₂-C₆)烯基，(C₁-C₆)烷基-O-(C₀-C₆)烷基，(C₁-C₆)-烷基卤代-O-(C₀-C₆)烷基，(C₃-C₆)炔基-O-(C₀-C₆)烷基，(C₃-C₆)烯基-O-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-S-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₂-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂-S(＝O)₂-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-NR₁₂-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-NR₁₂-(C₀-C₆)烷基-O，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-NR₁₂-(C₀-C₆)烷基-S，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂C(＝O)-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂C(＝O)-(C₂-C₆)烷基-O，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂C(＝O)-(C₂-C₆)烷基-S，(C₀-C₆)烷基-OC(＝O)-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-O-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-NR₁₂-C(＝O)-O-(C₀-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-O-C(＝O)-NR₁₂-(C₀-C₆)烷基或(C₀-C₆)烷基-NR₁₂-C(＝O)-NR₁₃-(C₀-C₆)烷基取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合形成环烷基，杂环烷基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，O-(C₁-C₆)烷基，O-(C₁-C₆)烷基卤代，O-(C₃-C₆)炔基，O-(C₃-C₆)烯基，O-(C₃-C₇)环烷基，O-(C₁-C₆)烷基-杂芳基，O-(C₁-C₆)烷基芳基，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-杂芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；R₁₂和R₁₃各自独立地选自氢，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基卤代，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，(C₃-C₇)环烷基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，(C₁-C₆)烷基-芳基，芳基，杂环烷基，杂芳基环；其中R₁₂，R₁₃中的每个可取代的碳原子任选地进一步被氢，OH，(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₄)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基卤代，OR₁₄，SR₁₄，NR₁₄R₁₅，NR₁₄C(＝O)-R₁₅，C(＝O)-NR₁₄R₁₅，S(＝O)₂-NR₁₄R₁₅，NR₁₄S(＝O)₂-R₁₅，C(＝O)-OR₁₄；C(＝NR₁₄)-NR₁₅取代，其中R₁₄和R₁₅各自独立地选自H，(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₄)烷基卤代；Q独立地表示H，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₀-C₆)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)杂环烷基，或下列芳基或杂芳基之一：G²基团各自独立地选自氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，O-(C₁-C₆)烷基，O-(C₁-C₆)烷基卤代，O-(C₃-C₆)炔基，O-(C₃-C₆)烯基，O-(C₂-C₆)烷基-OR₁₄，O-(C₃-C₇)环烷基，O-(C₁-C₆)烷基-杂芳基，O-(C₁-C₆)烷基-芳基，(C₀-C₆)烷基-OR₁₄，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-杂芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，芳基，O-芳基，(C₁-C₆)烷基-芳基，(C₁-C₆)烷基卤代-OR₁₇，(C₃-C₆)炔基-OR₁₇，(C₃-C₆)烯基-OR₁₇，(C₀-C₆)烷基-S-R₁₇，O-(C₂-C₆)烷基-S-R₁₇，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)-R₁₇，O-(C₂-C₆)烷基-S(＝O)-R₁₇，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂-R₁₇，O-(C₁-C₆)烷基-S(＝O)₂-R₁₇，(C₀-C₆)烷基-NR₁₇R₁₈，O-(C₂-C₆)烷基-NR₁₇R₁₈，(C₀-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₇R₁₈，(C₀-C₆)烷基-NR₁₇-S(＝O)₂R₁₈，O-(C₁-C₆)烷基-S(＝O)₂NR₁₇R₁₈，O-(C₂-C₆)烷基-NR₁₇-S(＝O)₂R₁₈，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-NR₁₇R₁₈，(C₀-C₆)烷基-NR₁₇C(＝O)-R₁₈，O-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-NR₁₇R₁₈，O-(C₂-C₆)烷基-NR₁₇C(＝O)-R₁₈，(C₀-C₆)烷基-OC(＝O)-R₁₇，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-OR₁₇，O-(C₂-C₆)烷基-OC(＝O)-R₁₇，O-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-OR₁₇，(C₀-C₆)烷基-C(＝O)-R₁₇，O-(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-R₁₇，(C₀-C₆)烷基-NR₁₇-C(＝O)-OR₁₈，(C₀-C₆)烷基-O-C(＝O)-NR₁₇R₁₈或(C₀-C₆)烷基-NR₁₇-C(＝O)-NR₁₈R₁₉取代基；其中任选地两个取代基与介于其间的原子结合形成双环芳基，环烷基，杂环烷基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的氢，卤素，CN，OH，硝基，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，O-(C₁-C₆)烷基，O-(C₁-C₆)烷基卤代，O-(C₃-C₆)炔基，O-(C₃-C₆)烯基，O-(C₃-C₇)环烷基，O-(C₁-C₆)烷基-杂芳基，O-(C₁-C₆)烷基芳基，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，O-杂芳基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，芳基，O-芳基取代；p为选自1，2，3，4和5的整数，条件是当p＞1时，G²基团可以彼此相同或不同；R₁₆，R₁₇，R₁₈，R₁₉，R₂₀和R₂₁各自独立地选自氢，任选取代的(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基卤代，(C₁-C₆)烷基-CN，(C₁-C₆)烷基-O-(C₀-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基-N((C₀-C₆)烷基)₂，(C₁-C₆)烷基-C(＝O)-O-(C₀-C₆)烷基，(C₁-C₆)烷基-杂环烷基，(C₂-C₆)炔基，(C₂-C₆)烯基，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基，杂芳基，(C₁-C₆)烷基-杂芳基，芳基；Z¹，Z²，Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶，Z⁷，Z⁸和Z⁹各自独立地选自键，-C＝，-C-C-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C-，-O-，-N＝，-N-或-S-，其可以进一步被G²_p基团取代；B¹，B²和B³各自独立地选自-C-，-N-，-O-或-S-，其可以进一步被一个G²_p基团取代；任意带有N或S的环可以被描述为其N-氧化物，S-氧化物或S-二氧化物形式；且其中式I的化合物包括可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各对映异构体；但条件如下：当位于苯基环的对位上且R₇和R₈各自独立地选自任选取代的(C₁-C₄)烷基或可以一起形成(C₃-C₆)环烷基或下式的杂环烷基：并且G¹_n为氢时，不能为如果X₁为O，那么R₁表示为O-(C₁-C₆)烷基，O-(C₂-C₆)炔基，O-(C₂-C₆)烯基，O-(C₃-C₇)环烷基，O-烷基环烷基；X₁-R₂和R₁不可以同时表示OH；R₇和R₈不可以同时表示(C₀-C₆)烷基-芳基，(C₀-C₆)烷基-杂芳基；如果R₅或R₆表示为(C₀-C₆)烷基-OR₉，那么R₉不可以表示氢；G¹_n基团不可以同时表示OH；如果R₇，R₈和M同时表示任选取代的(C₁-C₄)烷基，那么Q不能为H：如果R₇，R₈表示那么从本发明中排除下列化合物：3，4-二甲氧基-N-[4-[1-[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]环戊基]苯基]-苯甲酰胺N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺。