[发明专利]作为α2C肾上腺素受体激动剂的3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪、3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪和1，2，3，4-四氢-喹喔啉衍生物

摘要

本发明涉及一类新的用作α2C肾上腺素能受体激动剂的苯基吗啉与苯基硫代吗啉化合物，含有该化合物的药用组合物，及使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C肾上腺素能受体激动剂有关的疾病的方法，所述疾病为例如过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症及精神分裂症。

主权项

1.一种具有式I中所示的通用结构的化合物：或所述化合物的药学上可接受盐、酯、溶剂合物或前药，其中：A为含有1-3个杂原子的5-员杂环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；X为-O-、-S(O)_p-或-N(R⁶)-；J¹、J²、J³和J⁴独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-，条件是，J¹、J²、J³和J⁴的0-3个为-N-；R²独立选自包括H、-OH、卤代、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R⁷’-[C(R^a)(R^b)]_qYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR⁷’、C(R^a)(R^b)]_q-OYR⁷’、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R⁷’、-P(＝O)(OR⁷)(OR⁷’)、-P(＝O)NR⁷R⁷’及-P(＝O)R⁸₂，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n′-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)N(R^c)O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(S)NR⁷-；其中R^a与R^b独立选自H、烷基、烷氧基和卤代，R^c为H或烷基；R³独立选自H、(＝O)和卤代，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代，条件是当n为3或4时，R³基团中不超过2个可以是(＝O)；R⁴独立选自H、-CN和卤代，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；R⁵独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；R⁶独立选自：H；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R⁷’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；和-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R⁷’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R⁷’；R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；R⁷’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；或R⁷与R⁷’与它们所连接的氮原子一起形成除含有N原子外，还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子的3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)基团取代，R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰，及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；且R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；R¹¹为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分，其每一个任选被至少一个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹’)₂和-S(O)_pR¹¹’和/或1或2个(＝O)基团；R¹¹’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；R¹²独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，及烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基，和杂环烯基氧基，当被取代时，被R¹¹取代一或多次；m为1-5；n独立为1-3；n′独立为1-3p独立为0-2；q独立为0-6；和w为0-4具有下列前提条件：(a)如果J¹-J⁴各自为-C(H)-，n为1，m为1，R⁴为H，A为3H-咪唑-4-基，且X为-N(R⁶)-，则R⁶不为-C(＝O)-萘基；(b)如果J¹-J⁴各自为-C(H)-，n为1，m为1，R⁴为H，A为1H-咪唑-4-基，且X为-N(R⁶)-，则R⁶不为-S(O₂)-萘基；及(c)如果J¹、J²及J⁴各自为-C(H)-，J³为-C(Br)-，n为2，m为1，R³为3-苄基，R⁴为H，A为1H-咪唑-4-基，且X为-N(R⁶)-，则R⁶不为-C(O₂)苄基。