[发明专利]5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法、组合物和用途

摘要

本发明公开5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法和用途，以及包含此化合物的药物组合物。更具体地，本发明公开了结构式I表示的5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其制备方法和用途。经过对多种肿瘤细胞系(人乳腺癌细胞MDA-MB-435，p53缺失的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53-/-，p53富集的低分化结肠腺癌细胞Hct116p53+/+，人乳腺癌细胞Mcf-7，NIH189，人乳腺癌细胞SkBr-3，前列腺癌细胞LnCap，LnHer，人结肠癌细胞HT29，人卵巢癌细胞HEY)的抑制生长实验表明，该类化合物对上述肿瘤细胞具有良好的抑制活性，可以用于治疗由肿瘤细胞恶性增殖引起的疾病。本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物。

主权项

1、结构通式I所示的5，8-二取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物：其中，A为：(1)苯环；(2)C₈-C₁₀骈合成的双碳环，其中一个是苯环，另一个为饱和的或者不饱和的环；(3)8～10个原子骈合成的环，并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子，其中一个是芳环或者芳杂环，另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环；(4)含有1～3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元芳杂环；或(5)含有0～3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环；L是：(1)直接键；(2)C₁-C₆烷基；(3)C₂-C₆烯基；(4)(C₀-C₆烷基)-(C₃-C₆环烷基)-(C₀-C₆烷基)；或(5)(C₀-C₆烷基)-M-(C₀-C₆烷基)，其中M为N(R_a)、OC(＝O)或C(＝O)O；其中，(3)中的烯基和(2)、(4)、(5)中的烷基可以被1-3个各自独立的取代基取代，所述取代基选自下列原子或基团之中：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、卤素、氨基、巯基、羟基、-CF₃、-CN、-NO₂、-NR_aR_b、-NR_aCOR_b、-NR_aCOOR_b、-NR_aSO₂R_b、-COOR_b、-COR_b、-CONR_aR_b、-SO₂R_b、-SO₂NR_aR_b、-OR_a和-OCOR_b；R₁、R₂、R₃、R₄和R₆各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、-CF₃、-CN、-NO₂或者未取代或各自独立地被1-3个取代基取代的下列基团：C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷氧基、硅氧基、氨基、苯基、苄基、萘基、C₅-C₁₀芳香性杂环基或C₃-C₇饱和杂环基；所述取代基选自下列原子或基团之中：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、杂环基、杂环基羰基、C₁-C₆烷基杂环基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈环烷基、卤素、巯基、羟基、-CF₃、-CN、-NO₂、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO₂Rb、-COORb、-CORb、-CONRaRb、-SO₂Rb、-SO₂NRaRb、-ORa和-OCORb，且NRaRb可共同组成环胺；所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；R₅为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的下列基团：C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、苄基、萘基、C₅-C₁₀芳香性杂环基或C₃-C₈饱和杂环基；所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基选自下列原子或基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF₃；B为：(1)R_d或R_e；(2)含有0～3个选自N、O和S中的杂原子的三元至七元脂肪环，杂环上有1-3个各自独立地从R_d或R_e中选取取代基取代；(3)含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的五元或六元杂芳环，杂环上有1-3个各自独立的从R_d或R_e中选取取代基的取代基；或(4)8～10个碳原子骈合成的环，并含有0-3个选自N、O和S中的杂原子，其中一个是芳环，另一个为饱和的或者不饱和的碳环或杂环；杂环上有1-3个各自独立的从R_d或R_e中选取取代基的取代基；R_a为氢、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₀芳烃基；R_h为氢、羟基或者未取代或被1-3个各自独立地取代基取代的下列基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈环烷基、苯基、苯酚基、苄基、萘基、C₅-C₁₀芳香性杂环基或C₄-C₇饱和杂环基；所述杂环包括1-3个选自N、O和S中的杂原子；所述取代基选自下列原子或基团：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、卤素、氨基、硝基、巯基、羟基、-CN和-CF₃；R_d是：(1)饱和或者不饱和的五元或者六元环，该环包括至少一个碳原子，0～4个选自N、O和S中的杂原子；(2)饱和或者不饱和的C₈-C₁₀骈合的环，其中该环包括至少一个碳原子，0～4个选自N、O和S中的杂原子；在(1)和(2)中所包括的杂环可以是饱和的也可以是不饱和的；且可以有如下取代基：卤素、腈基、羟基、-(CH₂)_1-4OH、-N(R_a)(R_b)、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代的C₁-C₆烷基、卤代的C₁-C₆烷氧基、-(CH₂)_0-4C(＝O)N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4CO₂R_a、-(CH₂)_0-4SO₂R_a、-(CH₂)_1-4N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4N(R_a)C(＝O)(R_b)、-(CH₂)_0-4SO₂N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4N(R_a)SO₂(R_b)、C₂-C₈烷氧烷基、卤代的C₂-C₈烷氧烷基、苯基或苄基；R_e为：氢、卤素、羟基、氨基、硝基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代的C₁-C₆烷基、卤代的C₁-C₆烷氧基、C₂-C₈烷氧烷基、卤代的C₂-C₈烷氧烷基、-(CH₂)_0-6N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-6R_c、-O(CH₂)_0-6R_c、-O(CH₂)_0-6OR_c、-(CH₂)_0-6Rd、-O(CH₂)_0-6Rd、-C(＝O)N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_1-6C(＝O)N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-6N(R_a)C(＝O)(R_b)、-SO₂R_a、-SO₂R_d、-SO₂(CH₂)_1-6R_d、-(CH₂)_1-6SO₂R_a、-(CH₂)_0-6SO₂N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-6N(R_a)SO₂(R_b)、-(CH₂)_0-6CO₂R_a、-(CH₂)_0-6SR_a、C₂-C₆烯基、-O-C_1-6烷基-OR_a、-O-C_1-6烷基-SR_a、-O-C_1-6烷基-N(R_a)C(＝O)(R_b)、-O-C_1-6烷基-N(R_a)(R_b)、-N(R_a)-C_1-6烷基-SR_a、-N(R_a)-C_1-6烷基-OR_a、-N(R_a)-C_1-6烷基-N(R_a)(R_b)、-N(R_a)-C_1-6烷基-N(R_a)C(＝O)(R_b)、-C_2-6烯基-R_d、-C_2-6炔基-R_d、-(CH₂)_0-6SO₂N(R_a)(R_d)、-(CH₂)_0-6SO₂N(R_a)(-C_1-6-R_d)、-(CH₂)_0-6S(O)_nR_d、-(CH₂)_0-6C(O)(CH₂)_0-6R_d或-(CH₂)_0-6S(O)_n-C_1-6R_d，其中n＝0、1或2；R_c为：芳基或取代的芳基；所述取代基为卤素、氰基、氨基、羟基、-(CH₂)_1-4OH、-N(R_a)(R_b)、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代的C₁-C₆烷基、卤代的C₁-C₆烷氧基、-(CH₂)_0-4C(＝O)N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4CO₂R_a、-(CH₂)_0-4O₂R_a、-(CH₂)_1-4N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4N(R_a)C(＝O)(R_b)、-(CH₂)_0-4SO₂N(R_a)(R_b)、-(CH₂)_0-4N(R_a)SO₂(R_b)、C₂-C₈烷氧烷基或卤代的C₂-C₈烷氧烷基。