[发明专利]用作PI3-激酶抑制剂的噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑

摘要

本发明涉及通式(I)化合物，其中基团R¹，R²，R^a及R^b均具有权利要求与本发明说明书中所予的意义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，以及制备这些噻唑基-二氢-环戊二烯并吡唑的方法，及其作为药物的用途。

主权项

1. 通式(I)化合物其中Ra 表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基及C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，Rb 表示氢、NH2或OH，或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-及OMe，R1 表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-，R2 表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，或R1与R2一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1至2个选自氧、硫及氮中的杂原子，或R2与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，或R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团和其中X与Y可与G的相同或不同原子相连，且X 表示化学键或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基，或X 与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；Y 表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；Q 表示任选被取代的基团，所述基团选自C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基及C3-C7-亚炔基；Q 与R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亚烷基桥；R3，R4，R5相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-杂芳基，或在各情况中，R3，R4，R5中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的环系统，所述的环系统由3-10个C原子组成，其中任选最多6个C原子被选自氮、氧及硫中的杂原子替换；R6 相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自＝O、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，或选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及卤素；n表示1、2或3，R7，R8，R9相同或不同，表示氢或任选被取代的基团，所述基团选自C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-；或在各情况中，R7，R8，R9中的两个一起形成任选被取代的5-，6-或7-元环，所述的环包含碳原子以及任选1-2个选自氧、硫及氮中的杂原子；任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及混合物，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，其条件是下列化合物除外：a)1，1-二甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲b)(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲c)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-脲e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺f)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲g)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-脲h)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-甲基-脲i)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲j)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基]-1，1-二甲基-脲，及k)哌啶-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氢-3-硫杂-1，4，5-三氮杂-环戊二烯并[a]并环戊二烯-2-基)-酰胺。