[发明专利]硬骨鱼紧张肽Ⅱ受体拮抗剂

摘要

本发明涉及硬骨鱼紧张肽II拮抗剂。更具体来讲，本发明涉及某些新化合物、制备所述化合物、组合物、中间体及其衍生物的方法以及治疗硬骨鱼紧张肽II介导性疾病的方法。还描述药用组合物和兽医组合物以及用本发明化合物治疗心血管疾病和各种其它疾病或病症的方法。

主权项

1.一种式(I)化合物：其中：当A存在时，则G选自氢、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_3-14环烷基或-C[(R₁)(R₁₁)]-L-D部分：其中C_1-8烷基被1、2或3个氟取代基任选取代，且其中C_3-14环烷基被1、2或3个C_1-3烷基取代基任选取代；或者当A不存在且R₂不是苄氧基甲基时，则G是C_1-8烷氧基或杂环基氧基，其中C_1-8烷氧基被氨基、(C_1-8烷基)氨基、二(C_1-8烷基)氨基、(苄基)氨基或[(苄基)(C_1-4烷基)]氨基之一取代，且其中杂环基氧基在杂环基上被1、2或3个C_1-3烷基取代基任选取代；R₁选自氢、C_1-8烷基、C_2-8链烯基和C_2-8炔基；R₁₁选自氢、C_1-8烷基和环丙基；L不存在或是C_1-4亚烷基；D是芳基(不是萘-2-基)、C_3-14环烷基、C_5-14环烯基、杂环基或杂芳基，其中芳基和杂芳基被1、2、3或4个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_2-8链烯基、C_2-3烯氧基、羟基、C_1-3烷硫基、氟、氯、氰基、C_1-3烷基羰基、(C_1-3烷基羰基)氨基、(C_1-3烷基)氨基、二(C_1-3烷基)氨基和C_3-14环烷基，其中C_3-14环烷基被1、2、3或4个C_1-3烷基取代基任选取代，前提是D不是2-羟基-5-氯-苯基、3-甲氧基-苯基、4-乙基-苯基、6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基-甲基、环己-3-烯基、2，6-二氯-苯基和2-氯-4-氟-苯基；A是选自a-1、任选不饱和的a-2、a-3、a-4、任选不饱和的a-5和a-6的任选存在的双基团，其中，相对于式(I)的氮原子而言，A的下部分与式(I)苯环部分的3或4位连接：其中a-1、a-2、a-3、a-4和a-5被1或2个C_1-4烷基取代基任选取代；前提是A不是顺式-(1，2)-环己基二氨基；R₄是氢或C_1-8烷基；L₂不存在或是-C(R₂)(R₅)-(CR₆R₇)_r-，其中r是0、1或2；其中R₅、R₆和R₇独立是氢或C_1-3烷基；前提是L₂不是-CH(R-羧基甲基)-；R₂选自氢、不与另外的环稠合的杂芳基、苯基和C_1-6烷基，其中苯基被(R₂₀₀-C_1-6烷基)氨基或[(羟基磺酰基)(R_a)]氨基任选取代，且其中C_1-6烷基被下列基团任选取代：羧基、羟基、R₂₀₀、NR_aR_b、C_1-6烷氧基、R₂₀₀-C_1-6烷氧基、R₂₀₀-氧基、氨羰基、羧基-C_1-6烷氧基、氨羰基-C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)氨羰基、二(C_1-6烷基)氨羰基、[(R₂₀₀-C_1-6烷基)(R_a)]氨基、(C_1-6烷基羰基)氨基、(三卤代-C_1-4烷基羰基)氨基、(R₂₀₀-C_1-6烷基羰基)氨基、(C_1-6烷氧基羰基)氨基、(R₂₀₀-C_1-6烷氧基羰基)氨基、(C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基)氨基、(R₂₀₀-羰基)氨基、(氨基-C_1-6烷基羰基)氨基、[(C_1-6烷基)氨基-C_1-6烷基羰基]氨基、[二(C_1-6烷基)氨基-C_1-6烷基羰基]氨基、(C_1-6烷基羰基-乙腈-羰基)氨基、脲基、硫脲基、乙脒基、胍基、{[(R₂₀₀)(R_a)]氨羰基-(R_c)}氨基、[(R₂₀₀-氧基羰基)(R_a)]氨基、[(R₂₀₀)(R_a)]氨羰基氧基、氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、(C_1-6烷基磺酰基)氨基、(R₂₀₀-C_1-6烷基磺酰基)氨基、(R₂₀₀-C_2-6链烯基磺酰基)氨基、(C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基磺酰基)氨基、R₂₀₀-磺酰基氧基、氨基磺酰基氧基、(C_1-6烷基)氨基磺酰基氧基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、[二(C_1-6烷基)氨基磺酰基]氨基、[(羟基磺酰基)(R_a)]氨基、[(R₂₀₀-氧基磺酰基)(R_a)]氨基、[(R₂₀₀-磺酰基)(R_a)]氨基、[(R₂₀₀)(R_a)]氨基磺酰基氧基或({[(R₂₀₀)(R_a)]氨基磺酰基}(R_c))氨基；R_a和R_c独立选自氢和C_1-6烷基；R_b是氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环基；R₂₀₀是C_6-10芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或杂环基，各自被1、2或3个独立选自C_1-4烷基、三卤代-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三卤代-C_1-4烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、(C_1-6烷基羰基)氨基、C_1-6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、氯、氟、溴、芳基、杂芳基、芳基-C_1-6烷基、芳基-磺酰基和杂芳基-磺酰基的取代基任选取代，其中杂环基被1、2或3个氧代取代基任选取代；B是C_6-10芳基、萘满基、茚满基，或者选自吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、咪唑-1-基、噻吩-2-基、异喹啉基、吲哚基、喹啉基和噻唑-5-基的杂芳基，其中B被1、2或3个独立选自下列的取代基任选取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氟化(C_1-4)烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨羰基、(C_1-4)烷基氨羰基、二(C_1-4)烷基氨羰基、氨基磺酰基、(C_1-4)烷基氨基磺酰基、二(C_1-4)烷基氨基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C_1-4)烷基氨基磺酰基氨基、二(C_1-4)烷基氨基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C_1-4)烷基氨基磺酰基氧基和二(C_1-4)烷基氨基磺酰基氧基，前提是当B选自C_6-10芳基、萘满基、茚满基、噻吩-2-基和吲哚基时，则B被2-3个选自C_1-3烷氧基和羟基的取代基独立取代，前提是当B是在3，4-、3，5-或4，5-位被不分支的C_1-3烷氧基取代基在各位置取代的苯基时，则苯基可在仍开放的3-、4-或5-位被另外的C_1-3烷氧基或羟基取代基进一步任选取代，前提是B不是3-羟基-4-甲氧基-苯基和3-(正丙基氧基)-4-甲氧基-苯基；E是氢、卤素、C_1-3烷氧基、C_2-5烷基-R_E或-CH＝CH-C_0-3烷基-R_E；其中R_E选自羧基、氨基、(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基、氨羰基、(C_1-6烷基)氨羰基、二(C_1-6烷基)氨羰基、(C_1-6烷基)羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基、氨羰基(C_1-6)烷氧基、脲基、硫脲基、氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氧基、(C_1-6烷基)氨基磺酰基氧基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、二(C_1-6烷基)氨基磺酰基氨基、(R₂₀₀)(R_a)氨羰基-(R_c)氨基、R₂₀₀羰基氨基、R₂₀₀氧基羰基-(R_a)氨基、(R₂₀₀)(R_a)氨羰基氧基、R₂₀₀氧基磺酰基-(R_a)氨基、R₂₀₀磺酰基-(R_a)氨基、(R₂₀₀)(R_a)氨基磺酰基氧基和(R₂₀₀)(R_a)氨基磺酰基-(R_c)氨基；X和Y独立是O或S；及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。