[发明专利]紫杉醇及多烯紫杉醇的合成方法

摘要

本发明提供紫杉醇及多烯紫杉醇的合成方法，是以10－DAB III为中间体，先选择性地保护C－7羟基，然后对C－10羟基进行酰化或保护，接着用保护的侧链酸与C－13羟基进行偶联，最后水解脱除保护基即得目标化合物紫杉醇或多烯紫杉醇。本发明方法克服目前几种保护基存在的缺点，开发出一种新的保护基——咪唑基硫羰基；为了避免C－2’差向异构化的形成及剧烈的反应条件，合成了2－单取代－1，3－噁唑烷型侧链酸；设计合理，所用试剂价格低廉、反应步骤少以及反应条件温和。本发明方法为紫杉醇的工业化生产提供了有利条件。同时为多烯紫杉醇的合成提供了一种新途径。

主权项

1.一种紫杉醇或多烯紫杉醇的合成方法，结构通式为：其特征是通过以下步骤实现：(1)10-去乙酰基巴卡亭II与化合物III在溶剂中进行反应，得到化合物IV，其中化合物III为酰卤化合物或杂环化合物，反应温度在-78～100℃，所用溶剂选用醚类溶剂、芳香溶剂或氯代溶剂，所得产物IV通过重结晶的方法纯化，或进行快速硅胶柱层析纯化，反应式为：或其中R₃-为脂肪基或芳香基，X-为卤素基或羟基，为杂环基；(2)化合物IV与乙酰化试剂在溶剂中进行反应，得到化合物Va，或化合物IV与氯乙酰氯试剂在溶剂中进行反应，对C-10羟基进行保护得到化合物Vb，所用乙酰化试剂选用乙酰氯、乙酸酐或冰乙酸，对C-10羟基保护所用的试剂选用氯乙酰氯、三氯乙氧羰酰氯、苄氧羰酰氯或三氯乙酰氯，反应温度为-78～100℃，产物的纯化方法同步骤(1)，反应式为：其中R₂-为乙酰基、氯乙酰基、三氯乙氧羰酰基、苄氧羰酰基或三氯乙酰基，R₃-为脂肪基或芳香基，为杂环基；(3)化合物Va中的C-13羟基与保护的侧链酸VIa在碱存在下在溶剂中进行酯化偶联，得到化合物VIIa，化合物Vb中的C-13羟基与保护的侧链酸VIb在碱存在下在溶剂中进行酯化偶联，得到化合物VIIb，其中所用的碱包括缩合剂羰二酰亚胺类和激活剂，溶剂选用醚性溶剂、芳香溶剂、氯代溶剂、酰胺溶剂或它们的组合，反应的温度为-78～100℃，产物VII的纯化采用快速柱层析，或直接进入下一步，反应式为：其中R₁-为苯基或叔丁氧基，R₂-为乙酰基、氯乙酰基、三氯乙氧羰酰基、苄氧羰酰基或三氯乙酰基，R₃-为脂肪基或芳香基，为杂环基，化合物VIa、VIb为(4)化合物VIIa在酸性条件下进行一步反应脱除C-7保护基及噁唑环保护基，得到目标产物紫杉醇Ia，化合物VIIb在酸性条件下进行一步反应脱除C-7保护基、C-10保护基及噁唑环保护基，得到目标产物多烯紫杉醇Ib，所用的酸选用有机酸、无机酸的水溶液或它们的组合，反应温度在-78～100℃，选用的溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲醇或乙醇，所得产物经过柱层析纯化，反应式为：其中R₁-为苯基或叔丁氧基，R₂-为乙酰基、氯乙酰基、三氯乙氧羰酰基、苄氧羰酰基或三氯乙酰基，R₃-为脂肪基或芳香基，为杂环基。