[发明专利](R,R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法

摘要

(R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法。本发明以4-羟基-3硝基苯乙酮为原料，用苄基保护酚羟基后溴化得到α-溴代酮。接着，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，甲酸及衍生物为氢源，通过不对称氢转移的方法合成手性醇中间体。(R)-α-甲基苯乙胺与对甲氧基苯基丙酮生成亚胺化合物，在Pt/C催化下氢化还原得到手性胺中间体。手性醇中间体和手性胺中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)-福莫特罗。本发明用不对称氢转移和手性助剂的方法合成(R，R)-福莫特罗，取得了较高的产率和很好的ee值，与化学拆分方法合成手性福莫特罗相比，有总产率较高，反应条件温和，成本低廉等优点，有利于工业生产。

主权项

1. (R，R)-福莫特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(2)的制备以4-羟基-3-硝基苯乙酮(1)为原料，按1：苄基氯：碳酸钠：碘化钾＝3：3.6：4：1的摩尔比投料，反应温度为60-80℃，优选75℃，反应时间为36-72h，优选72h，制备得到苄基保护产物2；第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(3)的制备将第一步制得的化合物2与液溴按1：1.3的摩尔比投料，反应温度为0-60℃，优选40℃，反应溶剂为冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF，优选冰醋酸，得到相应的α-溴代酮产物3；第三步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(4)的制备氮气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮为原料，在水-二氯甲烷两相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体4。反应在水、二氯甲烷两相中进行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃，优选室温，反应时间6-12h，优选6h；3与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1：0.01：5，反应溶剂水与二氯甲烷比例为2.5：1；第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(5)的制备将第三步制备的手性醇中间体4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到5，其中氢化时氢气压力为45-60psi，反应时间3-6h，温度20-40℃，催化剂5％Pt/C加入量为70mg/g酮，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂有甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系，优选甲酸/吡啶体系，反应温度为60-68℃，反应时间12-24h；第五步：(R，R)-N-(1-苯基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(8)的制备以对甲氧基苯基丙酮(6)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(7)为手性助剂，在5％Pt/C催化下常压氢化得到手性胺中间体8，其中催化剂用量为18g/mol酮—36g/mol酮，反应温度为0-60℃，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃；第六步：(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制备将第四步和第五步制备的5和8以及碳酸钾按摩尔比1：1：3投料，反应溶剂为甲醇：THF＝1：1，在常温下反应1～2h，除去溶剂，然后在无溶剂条件下120℃反应24h，得到(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物；第七步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(F-1)的制备将第六步制备的(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺粗产物在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到光学纯的福莫特罗(F-1)，其中催化剂Pd/C用量为底物的10mol％，反应溶剂为甲醇、乙醇，温度常温，反应时间12-24h，优选24h。