[发明专利]作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸

摘要

式(I)化合物及其盐、N-氧化物、水合物和溶剂合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂并可用于治疗包括癌症在内的细胞增殖疾病，其中，Q、V和W独立代表-N＝或-C＝，B是选自(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)或(B6)的二价残基；其中，用*标记的键通过-[连接基1]-连接到含有Q、V和W的环，而用**标记的键通过-[连接基2]-连接到A；A是任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环系统；而-[连接基1]-和-[连接基2]-独立代表键或二价连接基团；且R是(a)式R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-所示基团，或(b)式R-L¹-Y¹-(CH₂)_z-所示基团。

主权项

1.式(I)所示的化合物或其盐、N-氧化物，水合物或溶剂合物：其中m和n独立为0或1，前提是m和n中至少有一个是1；Q、V和W独立代表-N＝或-C＝；B是选自(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)和(B6)的二价残基：其中用*标记的键连接于含有Q、V和W的环；A是任选取代的单环、二环或三环碳环或杂环系统；-[连接基]-表示键或者二价连接基团；Z¹是(a)式R₁R₂CHNH-Y-L¹-X¹-(CH₂)_z-所示基团或(b)式R-L¹-Y¹-(CH₂)_z-所示基团，其中：R是式(X)或(Y)所示基团R₁是羧酸基(-COOH)，或可被一种或多种胞内酯酶水解成羧酸基的酯基；R₆是氢；或任选取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、芳基或杂芳基、或者-(C＝O)R₃、-(C＝O)OR₃或-(C＝O)NR₃，其中R₃是氢或任选取代的(C₁-C₆)烷基。R₂是天然或非天然α氨基酸的侧链；Y是键、-C(＝O)-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR₃-、-C(＝S)-NR₃、-C(＝NH)-NR₃或-S(＝O)₂NR₃-，其中R₃是氢或任选取代的C₁-C₆烷基；Y¹是键、-(C＝O)-、-S(O₂)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-(C＝O)NR₃-、-NR₃(C＝O)-、-S(O₂)NR₃-、-NR₃S(O₂)-或-NR₃(C＝O)NR₄-，其中R₃和R₄独立为氢或任选取代的(C₁-C₆)烷基；L¹是式-(Alk¹)_m(Q)_n(Alk²)_p-所示二价基团，其中m、n和p独立为0或1，Q是：(i)具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，或(ii)，当p是0时是式-Q¹-X²-所示二价基团，其中X²是-O-、-S-或NR^A-，其中R^A是氢或任选取代的C₁-C₃烷基，Q¹是具有5-13个环成员的任选取代的二价单环或双环碳环或杂环基团，Alk¹和Alk²独立代表任选取代的二价C₃-C₇环烷基，或任选取代的直链或支链的C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基(alkenylene)或C₂-C₆亚炔基(alkynylene)，所述基团可任选含有或终止于醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR^A-)连接，其中R^A是氢或任选取代的C₁-C₃烷基；X¹是键、-C(＝O)、或-S(＝O)₂-、-NR₄C(＝O)-、-C(＝O)NR₄-、-NR₄C(＝O)NR₅-、-NR₄S(＝O)₂-或-S(＝O)₂NR₄-，其中R₄和R₅独立为氢或任选取代的C₁-C₆烷基；和z是0或1；