[发明专利]稠合双环mTOR抑制剂

摘要

式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐为mTOR抑制剂，可用于癌症的治疗中。

主权项

1.式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X₁和X₂各自独立地为N或C-(E¹)_aa；X₅为N、C-(E¹)_aa或N-(E¹)_aa；X₃、X₄、X₆和X₇各自独立地为N或C；其中，X₃、X₄、X₅、X₆和X₇中的至少一个独立地为N或N-(E¹)_aa；R³是任选地为一个或多个独立的G¹¹取代基所取代C_0-10烷基、环C_3-10烷基、氨甲基环C_3-10烷基、双环C_5-10烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂双环C_5-10烷基；Q¹为-A(R¹)_mB(W)_n或-B(G¹¹)_nA(Y)_m；A和B分别为5和6元芳环或杂芳环，稠合到一起形成9-元杂芳系，当X₁和X₅为CH，X₃、X₆和X₇为C以及X₂和X₄为N时，其不包括5-苯并[b]呋喃基和3-吲哚基；也不包括2-吲哚基、2-苯并恶唑、2-苯并噻唑、2-苯并咪唑基、4-氨基吡咯并嘧啶-5-基、4-氨基吡咯并嘧啶-6-基、和7-去氮-7-腺苷基衍生物；或Q¹为-A(R¹)_mA(Y)_m，其中各A为相同或不同的5-元芳环或杂芳环，且二者稠合到一起形成8-元杂芳系；R¹独立地为氢、-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1个或多个R³¹基团所取代)、杂芳基(任选为1个或多个R³¹基团所取代)、C_1-6烷基、-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-NR³¹¹S(O)_0-2R³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹S(O)_0-2NR³²¹R³³¹、-C_0-8烷基-S(O)_0-2NR³¹¹R³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹COR³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹CO₂R³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹CONR³²¹R³²¹、-C_0-8烷基-CONR³¹¹R³²¹、-C_0-8烷基-CON(R³¹¹)S(O)_0-2R³²¹、-C_0-8烷基-CO₂R³¹¹、-C_0-8烷基-S(O)_0-2R³¹¹、-C_0-8烷基-O-C_1-8烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-NR³¹¹R³²¹、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、OCHF₂；如果Q¹不为N-甲基-2-吲哚基、N-(苯基磺酰)-2-吲哚基或N-叔丁氧羰基的话；W独立地为氢、-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1或多个R³¹基团所取代)、杂芳基(任选为1或多个R³¹基团所取代)、C_1-6烷基、-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-NR³¹²S(O)_0-2R³²²、-C_0-8烷基-NR³¹¹S(O)_0-2NR³²¹R³³¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹CO₂R³²¹、-C_0-8烷基-CON(R³¹¹)S(O)_0-2R³²¹、-C_0-8烷基-S(O)_0-2NR³¹²R³²²、-C_0-8烷基-NR³¹²COR³²²、-C_0-8烷基-NR³¹²CONR³²²R³³²、-C_0-8烷基-CONR³¹²R³²²、-C_0-8烷基-CO₂R³¹²、-C_0-8烷基-S(O)_0-2R³¹²、-C_0-8烷基-O-C_1-8烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基杂环基、-O芳基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹²)-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹²)-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹²)-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹²)-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹²)-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-NR³¹²R³²²、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、OCHF₂；如果Q¹不为4-苄氧基-2-吲哚基的话；Y独立地为氢、-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基(任选为1或多个R³¹基团所取代)、杂芳基(任选为1或多个R³¹基团所取代)、C_0-6烷基、-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-NR³¹¹S(O)_0-2R³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹S(O)_0-2NR³²¹R³³¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹CO₂R³²¹、-C_0-8烷基-CON(R³¹¹)S(O)_0-2R³²¹、-C_0-8烷基-S(O)_0-2NR³¹¹R³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹COR³²¹、-C_0-8烷基-NR³¹¹CONR³²¹R³³¹、-C_0-8烷基-CONR³¹¹R³²¹、-C_0-8烷基-CO₂R³¹¹、-C_0-8烷基S(O)_0-2R³¹¹、-C_0-8烷基-O-C_1-8烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-N(R³¹¹)-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-NR³¹¹R³²¹、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、OCHF₂；如果Q¹不为2-羧基-5-苯并[b]苯硫基的话；G¹¹为卤素、氧、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹²、-NR³¹²R³²²、-C(O)R³¹²、-C(O)C_3-8环烷基、-CO₂C_3-8环烷基、-CO₂R³¹²、-C(＝O)NR³¹²R³²²、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹²、-SO₂NR³¹²R³²²、NR³¹²(C＝O)R³²²、NR³¹²C(＝O)OR³²²、NR³¹²C(＝O)NR³²²R³³²、NR³¹²S(O)_0-2R³²²、-C(＝S)OR³¹²、-C(＝O)SR³¹²、-NR³¹²C(＝NR³²²)NR³³²R³⁴¹、-NR³¹²C(＝NR³²²)OR³³²、-NR³¹²C(＝NR³²²)SR³³²、-OC(＝O)OR³¹²、-OC(＝O)NR³¹²R³²²、-OC(＝O)SR³¹²、-SC(＝O)OR³¹²、-SC(＝O)NR³¹²R³²²、-P(O)OR³¹²OR³²²、C_1-10亚烷基、C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-C_1-10烷氧基C_1-10烷基、-C_1-10烷氧基C_2-10烯基、-C_1-10烷氧基C_2-10炔基、-C_1-10烷基硫代C_1-10烷基、-C_1-10烷基硫代C_2-10烯基、-C_1-10烷基硫代C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、-环C_3-8烷基C_1-10烷基、-环C_3-8烯基C_1-10烷基、-环C_3-8烷基C_2-10烯基、-环C_3-8烯基C_2-10烯基、-环C_3-8烷基C_2-10炔基、-环C_3-8炔基C_2-10炔基、-杂环基-C_0-10烷基、-杂环基-C_2-10烯基或-杂环基-C_2-10炔基，其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、氧、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹³、-NR³¹³R³²³、-C(O)R³¹³、-CO₂R³¹³、-C(＝O)NR³¹³R³²³、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹³、-SO₂NR³¹³R³²³、-NR³¹³(C＝O)R³²³、-NR³¹³C(＝O)OR³²³、-NR³¹³C(＝O)NR³²³R³³³、-NR³¹³S(O)_0-2R³²³、-C(＝S)OR³¹³、-C(＝O)SR³¹³、-NR³¹³C(＝NR³²³)NR³³³R³⁴²、-NR³¹³C(＝NR³²³)OR³³³、-NR³¹³C(＝NR³²³)SR³³³、-OC(＝O)OR³³³、-OC(＝O)NR³¹³R³²³、-OC(＝O)SR³¹³、-SC(＝O)OR³¹³、-P(O)OR³¹³OR³²³或-SC(＝O)NR³¹³R³²³取代基所取代；或G¹¹为芳基-C_0-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基或杂芳基-C_2-10炔基，其中连接点如书写的那样自左或自右，其中其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹³、-NR³¹³R³²³、-C(O)R³¹³、-CO₂R³¹³、-C(＝O)NR³¹³R³²³、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹³、-SO₂NR³¹³R³²³、-NR³¹³(C＝O)R³²³、-NR³¹³C(＝O)OR³²³、-NR³¹³C(＝O)NR³²³R³³³、-NR³¹³S(O)_0-2R³²³、-C(＝S)OR³¹³、-C(＝O)SR³¹³、-NR³²³C(＝NR³¹³)NR³³³R³⁴²、-NR³¹³C(＝NR³²³)OR³³³、-NR³¹³C(＝NR³²³)SR³³³、-OC(＝O)OR³¹³、-OC(＝O)NR³¹³R³²³、-OC(＝O)SR³¹³、-SC(＝O)OR³¹³、-P(O)OR³¹³OR³²³或-SC(＝O)NR³¹³R³²³取代基所取代；如果当R³为4-哌啶基时G¹¹不为N-CH₂CO₂H的话；在各情形下，R³¹、R³²、R³³、R³¹¹、R³²¹、R³³¹、R³¹²、R³²²、R³³²、R³⁴¹、R³¹³、R³²³、R³³³和R³⁴²独立地为C_0-8烷基，其任选为芳基、杂环基或杂芳基取代基所取代，或C_0-8烷基，其任选为1-6个独立的卤素、-CON(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-CO(C_0-8烷基)、-OC_0-8烷基、-O芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-S(O)_0-2芳基、-S(O)_0-2杂芳基、-S(O)_0-2杂环基、-S(O)_0-2C_0-8烷基、-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-N(C_0-8烷基)CON(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-N(C_0-8烷基)CO(C_1-8烷基)、-N(C_0-8烷基)CO(C_3-8环烷基)、-N(C_0-8烷基)CO₂(C_1-8烷基)、S(O)_1-2N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-NR¹¹S(O)_1-2(C_0-8烷基)、-CON(C_3-8环烷基)(C_3-8环烷基)、-CON(C_0-8烷基)(C_3-8环烷基)、-N(C_3-8环烷基)CON(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-N(C_3-8环烷基)CON(C_3-8环烷基)(C_0-8烷基)、-N(C_0-8烷基)CON(C_3-8环烷基)(C_0-8烷基)、-N(C_0-8烷基)CO₂(C_3-8环烷基)、-N(C_3-8环烷基)CO₂(C_3-8环烷基)、S(O)_1-2N(C_0-8烷基)(C_3-8环烷基)、-NR¹¹S(O)_1-2(C_3-8环烷基)、C_2-8烯基、C_2-8炔基、CN、CF₃、OH或任选取代的芳基取代基所取代；以便各个上述芳基、杂环基、杂芳基、烷基或环烷基可任选独立地为-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基、杂芳基、C_0-6烷基、-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-S(O)_0-2-(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-S(O)_0-2-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)CO(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)CO-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-CO-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_1-8烷基-CO₂-(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基S(O)_0-2-(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-O-C_1-8烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基杂环基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基杂芳基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、NO₂、CN、CF₃、OCF₃、OCHF₂、-C_0-8烷基-C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-S(O)_0-2-C_0-8烷基或任选为1-4个独立的C_0-8烷基、环烃基或取代的环烃基取代基所取代的杂环基所取代；在各情形下，E¹独立地为卤素、-CF₃、-OCF₃、-OR²、-NR³¹R³²、-C(＝O)R³¹、-CO₂R³¹、-CONR³¹R³²、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-S(O)_0-2NR³¹R³²、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³¹、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³¹)SR³¹、-OC(＝O)OR³¹、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-SC(＝O)NR³¹R³²、C_0-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、-C_1-10烷氧基C_1-10烷基、-C_1-10烷氧基C_2-10烯基、-C_1-10烷氧基C_2-10炔基、-C_1-10烷基硫代C_1-10烷基、-C_1-10烷基硫代C_2-10烯基、-C_1-10烷基硫代C_2-10炔基、环C_3-8烷基、环C_3-8烯基、-环C_3-8烷基C_1-10烷基、-环C_3-8烯基C_1-10烷基、-环C_3-8烷基C_2-10烯基、-环C_3-8烯基C_2-10烯基、-环C_3-8烷基C_2-10炔基、-环C_3-8烯基C_2-10炔基、-杂环基-C_0-10烷基、-杂环基-C_2-10烯基或-杂环基-C_2-10炔基，其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、氧、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(＝O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-NO₂、-CN、-S(＝O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³¹、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³¹、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³¹、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³¹、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹或-SC(＝O)NR³¹R³²取代基所取代；或E¹在各情形下独立地为芳基-C_0-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_0-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基或杂芳基-C_2-10炔基，其中连接点如书写的那样自左或自右，其中其任何一个任选为一个或多个独立的卤素、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-S(O)_0-2NR³¹R³²、-NR³¹(C＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³¹、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³¹、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹或-SC(＝O)NR³¹R³²取代基所取代；就-NR³¹R³²、-NR³¹¹R³²¹、-NR³¹²R³²²、-NR³³²R³⁴¹、-NR³¹³R³²³和-NR³²³R³³³来说，各R³¹和R³²、R³¹¹和R³²¹、R³¹²和R³²²、R³³¹和R³⁴¹、R³¹³和R³²³以及R³²³和R³³³任选经氮原子联系在一起，其与氮原子连接形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述各情形下的环独立地任选为一个或多个独立的-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、羟基、卤素、氧、芳基、杂芳基、C_0-6烷基、-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)S(O)_0-2C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)S(O)_0-2N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)CO₂(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-CON(C_0-8烷基)S(O)_0-2(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-S(O)_0-2N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)CO(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)CON(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-CON(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-CO₂(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基S(O)_0-2(C_0-8烷基)、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基环烃基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基芳基、-O芳基、-C_0-8烷基-O-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-S-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基C_3-8环烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基杂环烷基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基芳基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)-C_0-8烷基杂芳基、-C_0-8烷基-N(C_0-8烷基)(C_0-8烷基)、C_2-8烯基、C_2-8炔基、NO₂、CN、CF₃、OCF₃或OCHF₂取代基所取代；其中所述各情形下的环独立地任选含一个或多个非氮杂原子；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3或4；和aa为0或1；如果所述化合物不为反式-4-[8-氨基-1-(7-氯-4-羟基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸、顺式-3-[8-氨基-1-(7-氯-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁烷羧酸、反式-4-{8-氨基-1-[7-(3-异丙基)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸或反式-4-{8-氨基-1-[7-(2，5-二氯)苯基-1H-吲哚-2-基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}环己烷羧酸的话。